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        基因編輯方法產生完美的多能干細胞雙胞胎
        
			
        
				2019-04-26 10:53:44
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        由Knut Woltjen博士領導的研究人員報告了一種新的基因編輯方法，該方法可以絕對精確地修飾人類基因組中的單個DNA堿基。該技術在Nature Communications中有所描述，其獨特之處在于它通過設計指導細胞自身的修復機制，提供成對的遺傳匹配細胞用于研究與疾病相關的突變。
        

        基因編輯方法產生完美的多能干細胞雙胞胎
        

        DNA中的單個突變(稱為單核苷酸多態(tài)性 - 或簡稱SNP)是人類基因組中最常見的變異類型。已知超過1000萬個SNP，其中許多與阿爾茨海默氏癥，心臟病和糖尿病等疾病有關。為了解SNP在遺傳性疾病中的作用，京都大學iPS細胞研究和應用中心(CiRA)的科學家們從患者捐贈者那里創(chuàng)造了誘導性多能干細胞。
        

        iPS細胞保留供體的遺傳組成，并且可以轉化為體內的任何細胞類型。通過這種方式，可以在實驗室中創(chuàng)建和觀察來自組織(例如大腦，心臟或胰腺)的細胞，從而在開始臨床試驗之前能夠安全地測試新的疾病治療。
        

        證明SNP引起疾病需要與遺傳匹配或同基因iPS細胞進行非常嚴格的比較。理想細胞是研究人員描述的同基因“雙胞胎”，其基因組僅相差一個SNP的細胞。然而，該研究的共同第一作者Shin-Il Kim博士表示，創(chuàng)造這對雙胞胎并非易事。
        

        “通常，我們需要添加抗生素抗性基因以及SNP以克服低效率。由于這增加了基因組的另一個變化，我們還需要一種方法來消除它。”
        

        為了制造同基因雙胞胎，Woltjen實驗室開發(fā)了新的基因組編輯技術，該技術可插入SNP修飾以及熒光報告基因，該基因可作為檢測修飾細胞的信號。他們還在報告基因的左側和右側設計了一個短的重復DNA序列，稱為微同源，以及CRISPR的獨特靶位點，CRISPR是一種切割DNA的酶。
        

        這些特征允許研究人員利用細胞內源性DNA修復系統稱為微同源介導的末端連接(MMEJ)，以精確去除報告基因。MMEJ去除熒光報告基因，僅留下修飾的SNP。通過將突變SNP安排在一個微觀同源中并將正常SNP安排在另一個微生物學中，該方法有效地產生同基因雙胞胎。
        

        CiRA副教授Knut Woltjen博士稱新的基因編輯方法為MhAX，或稱為Microhomology-Assisted eXcision。Woltjen的靈感來自觀察自然發(fā)生的MMEJ修復以應對DNA損傷。
        

        “為了使MhAX發(fā)揮作用，我們復制已經存在于基因組中的DNA序列。然后讓細胞解決這種重復。同時，細胞決定修復后哪些SNP將保留，”他說。“一項實驗產生了全譜的可能SNP基因型。”
        

        與廣島大學的Takashi Yamamoto博士和慶應義塾大學的Tomoyoshi Soga博士合作，Woltjen實驗室使用MhAX分別在HPRT和APRT基因中創(chuàng)建SNP，這些基因與痛風和腎臟疾病有關。
        

        生化分析顯示具有HPRT突變體SNP的細胞具有與患者相似的代謝改變，而在相同實驗中衍生的同基因雙胞胎對照細胞是正常的。APRT * J突變常見于日本急性腎功能衰竭患者群體中，證明了MhAX的高效率，因為兩個基因拷貝(一個來自母親，一個來自父親)需要基因編輯來研究突變的影響。
        

        Woltjen的實驗室已經開始應用他們的方法來創(chuàng)建和糾正與其他疾病相關的基因中的SNP。他們與日本和加拿大的研究人員合作，正在調查青少年患者嚴重糖尿病的遺傳原因。
        

        目前正在進行使用胚胎干細胞的糖尿病臨床試驗，但需要慢性免疫抑制。對患者自身iPS細胞進行基因校正可能會導致產生胰島素的健康胰腺細胞的來源，移植后排斥的可能性降低。
        

        “我們的目標是產生基因編輯技術，提高我們對疾病機制的理解，并最終導致治療，”Woltjen說，“我們相信MhAX將在當前的人類疾病研究中具有廣泛的適用性。”
        
			

			
          
        
			
        
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