生物制藥是一類包含抗體和激素等蛋白質(zhì)的藥物，代表了制藥行業(yè)快速發(fā)展的領(lǐng)域。它們對于“精確醫(yī)學(xué)”越來越重要 - 針對特定患者群體的遺傳或分子特征定制的藥物。

這些藥物通常在專用于單一產(chǎn)品的大型設(shè)施中制造，使用難以重新配置的過程。這種僵化意味著制造商傾向于關(guān)注許多患者所需的藥物，而可能無法制造可能幫助較小患者群體的藥物。

為了幫助提供更多這些藥物，麻省理工學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種按需快速生產(chǎn)生物制藥的新方法。他們的系統(tǒng)可以輕松地重新配置以生產(chǎn)不同的藥物，從而可以根據(jù)需要靈活地切換產(chǎn)品。

“傳統(tǒng)的生物制造依賴于生產(chǎn)的每種新分子的獨特過程，”麻省理工學(xué)院化學(xué)工程教授，麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所成員J. Christopher Love說。“我們已經(jīng)展示了一種單一的硬件配置，可以完全自動化，免提的方式生產(chǎn)不同的重組蛋白。”

研究人員使用這種可以安裝在實驗室工作臺上的制造系統(tǒng)來生產(chǎn)三種不同的生物藥物，并證明它們的質(zhì)量與市售版本相當(dāng)。

愛是這項研究的資深作者，該研究出現(xiàn)在10月1日出版的“ 自然生物技術(shù) ”雜志上。該論文的主要作者是研究生Laura Crowell和Amos Lu，以及研究科學(xué)家Kerry Routenberg Love。

簡化的流程

通常必須注射的生物制藥通常用于治療癌癥，以及其他疾病，包括心血管疾病和自身免疫性疾病。大多數(shù)這些藥物是在“生物反應(yīng)器”中生產(chǎn)的，其中細(xì)菌，酵母或哺乳動物細(xì)胞產(chǎn)生大量單一藥物。這些藥物必須在使用前進(jìn)行純化，因此整個生產(chǎn)過程可能包括許多步驟，其中許多步驟需要人為干預(yù)。因此，生產(chǎn)單批藥物可能需要數(shù)周到數(shù)月的時間。

麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊想要提出一個更靈活的系統(tǒng)，可以輕松地重新編程，以便按需快速生產(chǎn)各種不同的藥物。他們還希望創(chuàng)建一個系統(tǒng)，該系統(tǒng)需要很少的人為監(jiān)督，同時保持患者所需的高質(zhì)量蛋白質(zhì)。

“我們的目標(biāo)是使整個過程自動化，所以一旦你建立我們的系統(tǒng)，你按'去'，然后你幾天后回來，并有純化，配制的藥物等著你，”克勞威爾說。

新系統(tǒng)的一個關(guān)鍵要素是研究人員在他們的生物反應(yīng)器中使用了一種不同類型的細(xì)胞 - 一種名為Pichia pastoris的酵母菌株。酵母可以比哺乳動物細(xì)胞更快地開始產(chǎn)生蛋白質(zhì)，并且它們可以生長到更高的種群密度。此外，畢赤酵母僅分泌約150至200種蛋白質(zhì)，而中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞約有2,000種，這些細(xì)胞通常用于生物制藥生產(chǎn)。這使得由巴斯德畢赤酵母生產(chǎn)的藥物的純化過程更加簡單。

研究人員還大大縮小了制造系統(tǒng)的尺寸，最終目標(biāo)是使其便攜。他們的系統(tǒng)由三個相連的模塊組成：生物反應(yīng)器，酵母產(chǎn)生所需的蛋白質(zhì); 純化模塊，其中藥物分子使用色譜法與其他蛋白質(zhì)分離; 以及將蛋白質(zhì)藥物懸浮在緩沖液中的模塊，該緩沖液將其保留至患者體內(nèi)。

在這項研究中，研究人員使用他們的新技術(shù)生產(chǎn)三種不同的藥物：人類生長激素; 干擾素α2b，用于治療癌癥; 和粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)，用于增強接受化療的患者的免疫系統(tǒng)。

他們發(fā)現(xiàn)，對于所有三種分子，使用新工藝生產(chǎn)的藥物具有與商業(yè)制造版本相同的生化和生物物理特性。在動物體內(nèi)進(jìn)行測試時，GCSF產(chǎn)品的性能與Amgen的許可產(chǎn)品相當(dāng)。

重新配置系統(tǒng)以產(chǎn)生不同的藥物需要簡單地給酵母提供新蛋白質(zhì)的基因序列并替換某些模塊用于純化。與倫斯勒理工學(xué)院的同事一起，研究人員還設(shè)計了軟件，幫助他們?yōu)槊糠N他們想要生產(chǎn)的藥物提供新的純化過程。使用這種方法，他們可以提出一個新的程序，并在大約三個月內(nèi)開始生產(chǎn)一種新藥。相比之下，開發(fā)新的工業(yè)制造過程可能需要18到24個月。

分散制造

系統(tǒng)在不同藥物的生產(chǎn)之間切換的容易性可以實現(xiàn)許多不同的應(yīng)用。例如，它可用于生產(chǎn)治療罕見疾病的藥物。目前，這些疾病的治療方法很少，因為制藥公司將整個工廠用于生產(chǎn)并不廣泛需要的藥物是不值得的。使用新的麻省理工學(xué)院技術(shù)，可以很容易地實現(xiàn)這種藥物的小規(guī)模生產(chǎn)，并且可以使用相同的機器來生產(chǎn)各種這樣的藥物。

另一個潛在的用途是生產(chǎn)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”所需的少量藥物，其涉及給患有癌癥或其他疾病的藥物，這些藥物是基因突變或其特定疾病的其他特征所特有的。許多這些藥物也只是少量需要。

這些機器也可以部署到世界上沒有大規(guī)模藥物生產(chǎn)設(shè)施的地區(qū)。

“而不是集中制造，你可以轉(zhuǎn)向分散制造，所以你可以在非洲有幾個系統(tǒng)，然后更容易將這些藥物送到那些患者而不是在北美制造所有產(chǎn)品，將其運送到那里，并試圖保持冷靜，“克勞威爾說。

這種類型的系統(tǒng)也可用于快速生產(chǎn)應(yīng)對埃博拉疫情等爆發(fā)所需的藥物。

研究人員正在努力使他們的設(shè)備更加模塊化和便攜，并嘗試生產(chǎn)其他療法，包括疫苗。研究人員表示，該系統(tǒng)還可用于加速開發(fā)和測試新藥的過程。

“你可以對很多不同的分子進(jìn)行原型設(shè)計，因為你可以真正構(gòu)建簡單快速部署的流程。我們可以在診所尋找許多不同的資產(chǎn)，并在早期階段做出哪些臨床表現(xiàn)最佳的決策，因為我們有可能達(dá)到這些研究所需的質(zhì)量和數(shù)量，“Routenberg Love說。