長鏈非編碼RNA調(diào)節(jié)三陰性乳腺癌細胞中DNA斷裂的修復

長非編碼RNA(lncRNA)的發(fā)現(xiàn)極大地改變了對癌癥等疾病生物學的理解。人類基因組包含大約20,000個蛋白質(zhì)編碼基因 - 不到總數(shù)的2% - 但是70%的基因組被制成非基因編碼的RNA。以三陰性乳腺癌(TNBC)為例，這是一種具有不良臨床結果的侵襲性亞型。TNBC的基因組研究破解其難以治療的狀態(tài)主要集中在蛋白質(zhì)編碼基因上，非編碼基因的功能仍然很大程度上未知。賓夕法尼亞大學佩雷??爾曼醫(yī)學院的研究人員利用臨床指導的遺傳篩查方法，鑒定了LINP1，一種lncRNA。該lncRNA在三陰性乳腺癌細胞中過表達，并受腫瘤抑制因子p53和活化細胞表面蛋白 EGFR的調(diào)節(jié)。LINP1通過作為連接修復機器中兩種其他蛋白質(zhì)的支架來增強DNA斷裂的修復。

BRCA1突變與TNBC的高風險相關，其占所有乳腺癌病例的約10%至20%。TNBC測試陰性的雌激素和孕激素受體和細胞表面受體Her2，因此得名。由于激素不支持生長，因此癌癥不太可能對針對HER2的激素療法和藥物產(chǎn)生反應。

由于這些有限的治療目標，許多癌癥，包括TNBC，通常用手術和放射和化學療法的組合治療，其誘導各種類型的DNA損傷。然而，許多TNBC患者對這些組合療法具有抗性。

在賓夕法尼亞大學布拉塞爾BRCA中心的支持下，該團隊由資深作者Lin Zhang，MD，Harry Fields婦產(chǎn)科副教授，醫(yī)學博士，醫(yī)學博士，艾布拉姆森癌癥中心主任，以及第一作者，Youyou Zhang，醫(yī)學博士，博士，婦產(chǎn)科博士后研究員。他們本周在Nature Structural&Molecular Biology上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。最近的研究，包括賓夕法尼亞大學的出版物，已經(jīng)確定了癌癥中具有腫瘤抑制和致癌活性的lncRNA。

建筑橋梁

LINP1連接的兩個修復支架蛋白Ku80和DNA-PKcs協(xié)調(diào)非同源末端連接(NHEJ)修復分子，修復DNA中的雙鏈斷裂。重要的是，該團隊發(fā)現(xiàn)阻斷LINP1可顯著提高腫瘤細胞對放射治療的敏感性。

修復DNA中雙鏈斷裂的NHEJ途徑是腫瘤細胞中響應放射治療和化學治療劑的主要途徑之一。腫瘤學研究人員已經(jīng)提出抑制NHEJ途徑以協(xié)同DNA損傷療法以獲得更好的TNBC治療結果。

“鑒于LINP1在NHEJ途徑中的重要作用，我們的研究表明，這類新的癌癥驅動基因--LncRNAs - 可能成為癌癥的獨特治療靶點和新型生物標志物，”張說。“總的來說，我們的研究提供了對DNA損傷修復途徑，長非編碼RNA和三陰性乳腺癌的新見解。”

鄭重聲明：本文版權歸原作者所有，轉載文章僅為傳播更多信息之目的，如有侵權行為，請第一時間聯(lián)系我們修改或刪除，多謝。

推薦內(nèi)容