已滅絕的猴子的遺骸與蜥蜴，水母和其他動(dòng)物一起藏在你體內(nèi)。你的DNA建立在原始祖先的基因片段之上?，F(xiàn)在佐治亞理工學(xué)院的研究人員更有可能準(zhǔn)確地識(shí)別和重建祖先基因以及祖先蛋白質(zhì)。研究人員的見解還可以幫助科學(xué)家利用古老的基因序列合成更好的蛋白質(zhì)來對(duì)抗疾病。

大約20年來，科學(xué)家們已經(jīng)使用算法來計(jì)算他們數(shù)億年前回到進(jìn)化過去的方式。從現(xiàn)在的基因序列開始，他們執(zhí)行所謂的祖先序列重建(ASR)來確定過去的突變并找出基因的原始先行者。但ASR算法面臨邏輯批評(píng)?；谶@些原始基因的物種已經(jīng)滅絕，科學(xué)家們無法及時(shí)回過頭來觀察從那以后發(fā)生過的突變。那么，如何才能找到任何物理基準(zhǔn)來驗(yàn)證和衡量ASR?

時(shí)間旅行替代品

佐治亞理工學(xué)院生物科學(xué)學(xué)院副教授Eric Gaucher領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組通過建立一個(gè)由無數(shù)突變構(gòu)成的進(jìn)化框架來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。然后他們針對(duì)它對(duì)ASR算法進(jìn)行了基準(zhǔn)測(cè)試 - 無需時(shí)間機(jī)器。

他們的結(jié)果使人們相信，廣泛使用的算法正在按預(yù)期工作。

“他們中的大多數(shù)都做得非常好 - 準(zhǔn)確率高達(dá)98%，”高雪談到當(dāng)代算法計(jì)算古代基因序列的能力。他們對(duì)由這些序列編碼的蛋白質(zhì)的測(cè)定幾乎是完美的。

高雪，研究協(xié)調(diào)員Ryan Randall和本科生Caelan Radford于2016年9月15日星期四在Nature Communications雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。他們的研究由NASA外生物學(xué)計(jì)劃，EI du Pont de Nemours and Company(杜邦)和國(guó)家科學(xué)基金會(huì)資助。

“在ASR的幫助下，我們現(xiàn)在可以在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)際構(gòu)建這些古老的基因并表達(dá)它們編碼的古老蛋白質(zhì)，”戈謝說。“我們可以自信地做到這一點(diǎn)。” 在一個(gè)單獨(dú)的項(xiàng)目中，他的實(shí)驗(yàn)室正在計(jì)算古老的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在8000萬年前的血液凝固中非常有效，希望用它們來對(duì)抗今天的血友病。

全息樹枝

祖先序列重建就像為基因制作家譜。

樹梢上的許多枝條和樹枝將是今天活著的物種的序列。在樹上晃動(dòng)，稱為遺傳學(xué)中的系統(tǒng)發(fā)育，你會(huì)發(fā)現(xiàn)他們的共同祖先，數(shù)百萬年，在較低的分支。

有一個(gè)警告; 沒有任何較低的分支存在。它們?cè)趲в羞@些基因序列的物種滅絕時(shí)消失了。

ASR使用基于科學(xué)進(jìn)化模型的算法將它們計(jì)算回原位。這就像用全息重復(fù)替換缺失的分支。算法賽馬

這些演化模型的準(zhǔn)確性一直是一個(gè)歷史性的關(guān)鍵點(diǎn)。對(duì)基于它們的算法的懷疑在一些圈子中徘徊，這些圈子堅(jiān)持一個(gè)古老的，經(jīng)過驗(yàn)證的算法。

因此，戈謝和研究員協(xié)調(diào)員蘭德爾在與通用或“簡(jiǎn)約”算法的競(jìng)賽中使用當(dāng)代基于模型或“最大可能性”的算法。

“簡(jiǎn)約遵循最簡(jiǎn)單的進(jìn)化概念，即發(fā)生非常小的突變，”蘭德爾說。相比之下，當(dāng)代“最大似然”算法背后的模型與細(xì)節(jié)細(xì)節(jié)相結(jié)合。

對(duì)于這場(chǎng)比賽，蘭德爾通過將基因序列通過多個(gè)突變來構(gòu)建真實(shí)的系統(tǒng)發(fā)育來進(jìn)行各種研究。她使用的方法非常模仿自然進(jìn)化，但速度要快得多。

彩虹賽馬場(chǎng)

在細(xì)胞中，稱為聚合酶的酶有助于DNA復(fù)制。他們的工作非常有效，但他們罕見的錯(cuò)誤是最常見的突變來源，蘭德爾從此帶頭。

“我們使用的聚合酶容易出錯(cuò)，加速突變，加速進(jìn)化，”她說。

在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)化的起始點(diǎn)使用的基因產(chǎn)生了一種蛋白質(zhì)，當(dāng)置于細(xì)菌中時(shí)會(huì)發(fā)出紅色熒光。隨著重大突變的出現(xiàn)，蛋白質(zhì)開始改變顏色。含有綠色熒光蛋白的細(xì)菌突然出現(xiàn)在紅色細(xì)菌中。

蘭德爾將具有重大突變的細(xì)菌分成新的群體，隨著她去了，在系統(tǒng)發(fā)育中創(chuàng)造了分支。許多突變產(chǎn)生了新的顏色 - 黃色，橙色，藍(lán)色，粉紅色 - 而Randall最終得到了彩虹色的基因家族樹。

告訴我表型

顏色不僅反映了新的基因序列，還反映了新的表型 - 它們產(chǎn)生的實(shí)際蛋白質(zhì)，生物體的工作分子。

“重要的是表型，”戈謝說。“當(dāng)你嚴(yán)格單獨(dú)分析DNA時(shí)，它忽略了DNA與表型相關(guān)的背景，”他說。DNA可以突變并仍然編碼相同的氨基酸，蛋白質(zhì)的組成部分。然后突變沒有實(shí)際效果。但是當(dāng)突變導(dǎo)致DNA編碼不同的氨基酸時(shí)，它們就會(huì)變得更加重要。

因此，祖先序列重建算法的有價(jià)值測(cè)試必須包括表型。蘭德爾在選擇突變蛋白時(shí)考慮到了這一點(diǎn)。

“我選擇變種來故意使算法難以推斷出表型，”她說。接下來的比賽，算法得到有限的信息，以推斷進(jìn)化樹的許多過去的突變。

肯定的賭注

雖然經(jīng)過驗(yàn)證的簡(jiǎn)約算法表現(xiàn)良好，但最大似然性能更好。“雖然它得到了與簡(jiǎn)約相同數(shù)量的殘基(DNA序列)錯(cuò)誤，但錯(cuò)誤推斷的序列仍然更有可能編碼正確的表型，”本科生Caelan Radford說，他分析了實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

誤差范圍很小，不會(huì)干擾過去物種的確定。

實(shí)驗(yàn)的結(jié)果并不太令人驚訝，因?yàn)橄惹暗哪M預(yù)測(cè)了它。但研究人員希望科學(xué)界能夠獲得比計(jì)算機(jī)證明更可靠的物理證據(jù)。“這是一種計(jì)算機(jī)算法。它會(huì)做你要告訴它的事情，”戈謝說。

ASR簡(jiǎn)史

關(guān)于祖先序列重建的懷疑 - 特別是最大似然算法 - 可以追溯到很久以前。執(zhí)行ASR的想法首先出現(xiàn)在1963年，但它直到20世紀(jì)90年代才開始，當(dāng)時(shí)，研究人員對(duì)廣泛的方法進(jìn)行了激烈的斗爭(zhēng)。

“人們會(huì)想出最瘋狂的概念，為什么一個(gè)模型最好，”戈謝說。“他們會(huì)說，'好吧，如果我在這里沿著這些分支模擬這種奇怪的進(jìn)化模式，我的算法將比你的算法更好。”

簡(jiǎn)約算法是一種統(tǒng)治混亂的方式，這種混亂源于當(dāng)時(shí)進(jìn)化模型中缺乏數(shù)據(jù)。“當(dāng)模型出錯(cuò)時(shí)，”最大可能性“會(huì)失敗，”戈謝說。

但是，現(xiàn)在，大量的數(shù)據(jù)和分析為科學(xué)家們提供了進(jìn)化如何運(yùn)作的偉大圖景(并且它不是簡(jiǎn)約原則)：對(duì)于年齡，沒有任何動(dòng)作，然后改變爆發(fā)，然后事情再次穩(wěn)定下來。

“你得到了這種快速發(fā)展，因此很多東西都有效，很多東西都失敗了，那些有效的東西繼續(xù)存在，并保持其狀態(tài)并且不會(huì)改變，”戈謝說。通過確認(rèn)算法的高精度，佐治亞理工學(xué)院團(tuán)隊(duì)也證實(shí)了他們所基于的當(dāng)前進(jìn)化科學(xué)的有效性。