一種罕見的代謝紊亂正在幫助國家人類基因組研究所(NHGRI)和國家心理健康研究所(NIMH)的研究人員發(fā)現(xiàn)關于帕金森病的生物學基礎的新線索。這項為期六年的研究結(jié)果發(fā)表在2012年7月30日的Brain期刊上，可以解釋參與戈謝病的基因改變的人更有可能患上帕金森癥 - 并提供一個潛在的窗口帕金森本身的內(nèi)在運作。

“重要的是要理解為什么在這個基因中發(fā)生突變會導致某人患帕金森癥，”NHGRI醫(yī)學遺傳學分會的聯(lián)合資深作者兼高級研究員艾倫·西德斯基說。“臨床上，我們已經(jīng)看到患有戈謝突變的人患帕金森氏癥的風險增加，并且已經(jīng)注意到這些患者可能有更早和更進步的癥狀，但這些新發(fā)現(xiàn)提供了支持這些差異的生物學證據(jù)。”

戈謝病是由GBA基因突變引起的遺傳性疾病，其編碼葡糖腦苷脂酶，其分解細胞中的脂肪分子以進行處置。當這種管家酶不能正常工作時，脂肪分子堆積起來并最終損害脾臟，肝臟，骨骼和其他器官。最嚴重的形式導致嚴重腦損傷和早期死亡。受戈謝病影響的人繼承了兩個有缺陷的基因拷貝; 那些只攜帶一個基因突變的人沒有這種疾病。

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，影響約150萬美國人，引起震顫和運動障礙。它源于年齡，環(huán)境因素和遺傳易感性的結(jié)合?；加懈曛x病的患者和攜帶該基因中的一個突變的患者患帕金森病的風險增加。

2009年，Sidransky博士及其團隊協(xié)調(diào)了一項關于這兩種疾病之間關聯(lián)的大型國際研究。發(fā)表在“新英格蘭醫(yī)學雜志”上的研究結(jié)果表明，那些與戈謝相關的基因突變的患者發(fā)生帕金森病的風險是其五倍。“我們沒想到這種代謝紊亂與無關的神經(jīng)退行性疾病有關，我們一直在努力了解所涉及的機制及其影響，”Sidransky博士說。

之前的研究表明，患有GBA突變和帕金森氏癥的人往往比帕金森癥患者更早發(fā)現(xiàn)并且具有更多的認知障礙。在目前的研究中，研究人員著手確定GBA相關帕金森病的腦生物學是否與其他帕金森病患者的腦生物學不同。

調(diào)查人員調(diào)查了107名研究參與者，分為四組：患有這兩種疾病的人; 那些患有帕金森氏癥且沒有戈謝變異的人; 高雪病患者和帕金森病家族史; 具有帕金森病家族史的健康GBA突變攜帶者。每個測試組與健康人的對照組相匹配，他們以相同的方式進行檢查。

研究人員使用兩種稱為正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的成像技術來研究參與者的大腦。一種類型測量多巴胺的數(shù)量和分布，多巴胺是帕金森氏癥患者缺乏的重要信息攜帶大腦化學物質(zhì)。第二種技術測量大腦中的血流量，反映大腦功能。

研究人員發(fā)現(xiàn)患帕金森病的人 - 無論是那些患有戈謝病的人還是那些沒有戈謝病的人 - 都有類似的多巴胺水平降低，這表明兩組大腦中的某些神經(jīng)細胞受到損害。“我們在了解GBA基因突變?nèi)绾问谷藗兏菀谆寂两鹕Y時已經(jīng)相當早，”NIMH臨床腦紊亂科的聯(lián)合資深作者兼首席執(zhí)行官Karen Berman說。“我們現(xiàn)在需要研究這種基因突變可能影響多巴胺功能和大腦中多巴胺神經(jīng)元健康的機制。”

他們還發(fā)現(xiàn)血流量存在顯著差異，這在GBA突變患者中顯著降低。他們看到特定大腦區(qū)域的血流量減少，患有不同形式癡呆癥的人，包括阿爾茨海默病，會受到影響。

“這種不同的血流分布已經(jīng)出現(xiàn)在其他涉及認知障礙的疾病中，”Sidransky博士說。“這為我們對某些患有GBA相關帕金森病的患者認知問題的臨床印象提供了生物學證據(jù)。這一觀察結(jié)果可以幫助我們更好地了解帕金森病和相關疾病中可能發(fā)生癡呆的原因，最終可能導致策略針對這些問題。“

研究人員還檢查了兩組患者的多巴胺分布和腦血流量/大腦活動，這些患者認為帕金森病患者有高風險 - 患有帕金森病家族病史的人患有戈謝病或健康但攜帶GBA突變。他們研究了PET掃描，以確定與研究對照組中的人相比，任何顯著的早期大腦變化。在7名突變攜帶者和14名沒有帕金森氏癥的戈謝病患者中，只有兩名患者的多巴胺水平降低。

Sidransky博士表示，雖然需要長期隨訪才能確定這些人是否患有帕金森病，但大多數(shù)GBA突變患者沒有早期帕金森癥狀的觀察結(jié)果可能讓那些被認為有風險的患者放心。 。

Sidransky博士說：“并非所有患有GBA改變的人都會患上帕金森癥。” “確定與疾病相關的早期標志物可能會向我們展示誰可能繼續(xù)發(fā)展帕金森病，并幫助確定可以從癥狀前管理中受益的人群。此外，發(fā)現(xiàn)為什么其他有風險的人不會患帕金森病也可能幫助我們了解保護人們免于發(fā)病的因素。“

研究人員計劃繼續(xù)跟蹤研究人員的GBA突變和帕金森病的家族史，以監(jiān)測他們的多巴胺水平和腦血流量，看他們是否患有戈謝病。研究人員還將評估這些臨床數(shù)據(jù)是否可以預測哪些患者最終會患帕金森病。