研究人員識別出影響腫瘤基因表達(dá)的編碼基因之外的數(shù)百個突變

科學(xué)家首次將位于編碼基因之外的突變與腫瘤基因表達(dá)的變化聯(lián)系起來，有助于未來診斷和治療策略的發(fā)展。

癌癥由于不受控制的細(xì)胞生長和分裂而發(fā)展，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞在全身的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散，導(dǎo)致大量器官功能障礙。

開創(chuàng)性研究表明，轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞是由細(xì)胞DNA突變的積累所驅(qū)動的。

研究人員已經(jīng)闡明了基因內(nèi)特定突變的影響，并發(fā)現(xiàn)這些突變在癌癥的標(biāo)志中發(fā)揮著不可或缺的作用。這項研究已經(jīng)導(dǎo)致了當(dāng)今臨床中使用的許多成功治療方法的發(fā)展。

然而，在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的絕大多數(shù)突變都存在于基因之外的DNA序列中，稱為非編碼區(qū)。這些突變對審訊更具抵抗力。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員在非編碼區(qū)域發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個突變，這些突變直接調(diào)節(jié)了癌癥相關(guān)基因的表達(dá)。他們的工作發(fā)表在Nature Genetics期刊上。

“大多數(shù)與癌癥相關(guān)的突變發(fā)生在基因組之外的基因組區(qū)域，但其中有許多令人難以置信的很多，很難知道哪些實際上是相關(guān)的，哪些只是噪音，”資深作者Trey Ideker博士說。摩爾斯癌癥中心和加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院。

使用The Cancer Genome Atlas(TCGA)進(jìn)行了一些理解非編碼突變影響的嘗試，這是NIH建立的來自正常組織和腫瘤的基因組測序數(shù)據(jù)庫。然而，這些努力僅確定了一種相關(guān)的非編碼突變。

在使用TCGA數(shù)據(jù)的同時，Ideker和他的合作者在其他人無法通過添加額外的分析層的情況下取得了成功。

“秘訣就是尋找基因表達(dá)的變化，”Ideker說。

“這是我們第一次發(fā)現(xiàn)大約200個在癌癥中起作用的非編碼DNA突變 - 這比我們之前知道的要多199個，”他補(bǔ)充道。

該團(tuán)隊通過模擬這些功能性非編碼突變在癌細(xì)胞系中的影響來驗證他們的發(fā)現(xiàn)。

他們發(fā)現(xiàn)這些突變直接影響了驅(qū)動癌癥標(biāo)志的基因表達(dá)，包括腫瘤細(xì)胞侵襲。

“一個突出的例子是影響一種名為DAAM1的基因的非編碼突變，”第一作者，在Ideker實驗室的博士后研究員Wei Zhang博士說。

“DAAM1激活使腫瘤細(xì)胞更具攻擊性，并能更好地侵入周圍組織。”

他們的工作可能有助于開發(fā)新的診斷和治療策略，依賴于識別患者腫瘤中的功能性突變。

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