如果可以從武術(shù)中借鑒一些想法，那么對抗癌癥的斗爭可能會更成功。例如，柔道和柔術(shù)顯示了攻擊者的動力如何被重定向，使攻擊者失去平衡，甚至讓攻擊者翻滾到地面。

癌癥本身具有移動和對抗能力。其最受歡迎的對策之一是對抗癌藥物的獲得性抵抗。雖然獲得性耐藥通常對癌癥有利，但它也可能對癌癥不利。根據(jù)Babraham研究所和阿斯利康的研究人員的說法，至少可以使用一種癌癥抑制劑來破壞癌癥的平衡，這樣一些癌細(xì)胞就會失去抵抗力，而其他癌癥細(xì)胞會過度抵抗，從而激活導(dǎo)致細(xì)胞停滯的衰老途徑。生長。

5月2日科學(xué)家的工作詳情發(fā)表在Nature Communications雜志上，題目為“MEK1 / 2抑制劑戒斷逆轉(zhuǎn)由BRAFV600E擴(kuò)增驅(qū)動的獲得性抵抗，而KRASG13D擴(kuò)增促進(jìn)EMT化療抗性。”正如標(biāo)題所示，癌癥移動可能比其他人更容易利用。

這項(xiàng)新工作有益于研究RAS-BRAF-MEK-ERK細(xì)胞信號通路。由三種在線性級聯(lián)中起作用的酶組成，該途徑導(dǎo)致ERK的活化以促進(jìn)細(xì)胞分裂。許多癌癥，包括大多數(shù)黑色素瘤和一些結(jié)腸癌，都是由于BRAF激酶的突變而產(chǎn)生的，這導(dǎo)致了無提示的生長信號和不適當(dāng)?shù)募?xì)胞分裂。

在Babraham研究所，小組組長Simon Cook及其團(tuán)隊(duì)是RAS-BRAF-MEK-ERK細(xì)胞信號通路的專家。通過與阿斯利康(AstraZeneca)合作者的長期合作關(guān)系，庫克及其同事早期獲得了正在接受臨床試驗(yàn)的MEK抑制劑藥物，以研究對該藥物的耐藥性如何發(fā)展。

“當(dāng)用RAS-ERK信號傳導(dǎo)抑制劑如MEK或RAF抑制劑治療時，腫瘤細(xì)胞已顯示出顯著的適應(yīng)性。即使在這些抑制劑有效的情況下，腫瘤細(xì)胞也會隨之適應(yīng)并獲得對這些藥物及其作用機(jī)制的抵抗力，“阿斯利康的首席研究員保羅史密斯說。“與Simon Cook及其在Babraham研究所的團(tuán)隊(duì)合作，使我們能夠運(yùn)用他們在細(xì)胞信號傳導(dǎo)方面的專業(yè)知識，更好地了解獲得性耐藥的機(jī)制，令人興奮的是，這導(dǎo)致了可能改變MEK和其他RAS-ERK途徑抑制劑的結(jié)果。 ，可用于治療癌癥。“

Simon Cook和他的團(tuán)隊(duì)使用AstraZeneca開發(fā)的MEK抑制劑selumetinib(AZD6244 / ARRY-142886)來研究抗藥性的產(chǎn)生方式。在數(shù)周內(nèi)將人癌細(xì)胞系暴露于selumetinib后，通過稱為基因擴(kuò)增的過程產(chǎn)生抗性細(xì)胞，其中細(xì)胞繁殖其成癮致癌基因(突變的BRAF基因)的拷貝。這種BRAF的擴(kuò)增通過壓倒藥物的存在來維持生長信號，通過阻止這種途徑的方式，就像潮汐沖擊可以壓倒洪水防御一樣。

研究人員發(fā)現(xiàn)，如果他們停止用藥物治療selumetinib耐藥細(xì)胞，它們對它的抵抗力就會迅速喪失，使腫瘤細(xì)胞恢復(fù)到完全藥物敏感性(在沒有selumetinib的情況下生長5-10周，取決于細(xì)胞類型)。

研究人員很有興趣找出原因，因?yàn)檫@可能告訴我們關(guān)于如何控制細(xì)胞生長的重要事項(xiàng)，并可能與新的抗癌藥物給予患者的方式有關(guān)。

他們發(fā)現(xiàn)BRAF基因擴(kuò)增成為無藥物環(huán)境中細(xì)胞的障礙，因?yàn)榧?xì)胞被鎖定在異常高的ERK激活中。由于高ERK活性，細(xì)胞衰老途徑被激活并且細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞生長的永久停滯。僅顯示適度水平的BRAF和ERK活性的細(xì)胞在該細(xì)胞庫中存活并且可以分裂但重新獲得藥物敏感性，因此可以通過第二波藥物消除。

“我們知道細(xì)胞需要在非常特定的范圍內(nèi)維持激活的ERK水平，”庫克解釋說。“而不是促進(jìn)更多的增長，過多的ERK實(shí)際上會阻止細(xì)胞生長。”

“在存在抑制劑藥物的情況下，抗性機(jī)制可維持細(xì)胞的ERK水平和細(xì)胞生長，”Simon Cook小組成員Mathew Sale的首席研究員繼續(xù)說道。“然而，一旦抑制劑藥物消失，設(shè)計(jì)維持ERK信號傳導(dǎo)的機(jī)制實(shí)際上將水平推入'過高'區(qū)域 - 細(xì)胞不再分裂，并且經(jīng)常進(jìn)入持續(xù)生長抑制階段，有時甚至死亡。”

至少在細(xì)胞培養(yǎng)中，這是一種機(jī)制，其中抗癌藥物的撤出可用于消除抗性細(xì)胞，從群體中清除它們。

先前在實(shí)驗(yàn)室小鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，類似藥物的間歇給藥可能會引起更長時間的腫瘤生長抑制，但這種作用背后的機(jī)制尚不清楚。這項(xiàng)新研究明確將ERK“甜蜜點(diǎn)”定義為可逆性的決定因素，表明在涉及BRAF突變的癌癥的情況下，未來的臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮間歇給藥方案以預(yù)防耐藥性的發(fā)展。