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        凋亡竟能促進細胞增殖
        
			
        
				2018-12-17 10:12:28
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        “To be or not tobe, that’s a question. ”莎士比亞的名句，道出了生與死的對立。在生物學中，增殖和凋亡被認為是對立的細胞現(xiàn)象，然而，隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)了一種稱為“凋亡促進增殖(apoptosis-induce proliferation,AiP)”的現(xiàn)象。這樣看似矛盾的現(xiàn)象，卻可以用一張簡單的圖來解釋。一個細胞通過增殖產生一群細胞，當這群細胞中的某一部分發(fā)生凋亡后，細胞會發(fā)生補償性增殖，彌補損失的細胞，使細胞的數(shù)量保持穩(wěn)定。類似的過程，大家可以想象皮膚曬傷后的修復。
        

        凋亡竟能促進細胞增殖
        

        那么，補償性增殖是由什么控制的呢?試想一下，如果皮膚沒有被曬傷，表皮細胞沒有發(fā)生凋亡，新的表皮細胞還會長出來嗎?答案是不會?？梢?，凋亡與增殖是有聯(lián)系的，并且很可能是凋亡的細胞釋放了某種信號，促進了周圍細胞的增殖。
        

        如果凋亡的細胞在釋放促進增殖的信號后，并沒有安靜的死去呢?那么收到增殖信號的細胞已經開始增殖了，就導致了組織的過度生長，甚至可能產生腫瘤。對腫瘤組織來說，患者在接觸放療和化療初期，往往表現(xiàn)出腫瘤加速生長的現(xiàn)象。而腫瘤對放療和化療的反應，與患者的預后極為相關。
        

        那么，如何克服腫瘤在治療初期的增殖現(xiàn)象呢?這樣的凋亡促進增殖現(xiàn)象的機制又是什么呢?下面，我們就通過對nature medicine發(fā)表的“Caspase 3–mediated stimulation of tumor cell repopulation duringcancer radiotherapy ”的文章解讀，為大家解決疑惑。為了證明凋亡的細胞可以促進增殖，研究者將大約500個熒光標記的細胞置于2.5x10^5個無熒光標記且經放療射線處理過的癌細胞群中，發(fā)現(xiàn)熒光標記的細胞在經放療處理的細胞群中，增殖明顯，并且隨著無熒光細胞群經受的射線強度越大，熒光標記的細胞增殖越顯著(下圖)。這說明凋亡可以促發(fā)腫瘤細胞的增殖。
        

        是什么機制導致凋亡的細胞可以促進活細胞的增殖呢?在凋亡細胞中，有很多通路被激活，也有很多通路被抑制。
        

        研究者認為直接執(zhí)行細胞凋亡的蛋白最有可能調節(jié)了活細胞的增殖，并將目光聚焦到caspase家族。Caspase全稱為含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，已經鑒定了11種不同的caspase，caspase 2、8、9和caspase 10參與細胞凋亡的起始;參與細胞凋亡執(zhí)行的則是caspase 3、 6、7。
        

        研究者得到了缺失caspase3的癌細胞，并重復了上一個實驗，將熒光標記的腫瘤細胞置入其中，發(fā)現(xiàn)缺失caspase后，經射線照射的細胞群無法促進熒光細胞的增殖。(下圖)說明caspase3直接參與了凋亡促增殖現(xiàn)象。接下來，研究者想進一步研究caspase3在執(zhí)行細胞凋亡的時候促進增殖的原因。在尋找caspase3下游蛋白時，研究者注意到了iPLA2。
        

        iPLA2可以被caspase3激活，產生花生四烯酸，后者下游的類花生酸衍生物可以促進腫瘤的生長以及干細胞的增殖。
        

        為了驗證這個猜想，研究者發(fā)現(xiàn)在敲低PLA2G6(產生iPLA2的基因)后，經射線處理后細胞的增殖顯著降低。(下圖)說明caspase3可通過激活iPLA2在執(zhí)行細胞凋亡的同時促進活細胞的增殖。最后，在對臨床病人的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)caspase的激活與預后差相關，說明在化療和放療的初期，如果能同時抑制caspase3，可能會有更好的療效?？偟膩碚f，有關凋亡促進細胞增殖(apoptosis-induceproliferation)的現(xiàn)象，在腫瘤的臨床治療中其實一直存在，但是具體的分子機制卻不清楚，nature medicine的這篇文章闡述了caspase3在該過程中的作用。那么，是否還有其他通路參與了該現(xiàn)象，以及如何有效地抑制該通路，使放療和化療取得更好的效果等，都是有待解決的問題。
        
			

			
          
        
			
        
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