免疫系統(tǒng)被編程為消除身體的生物壞人 - 如病毒和危險(xiǎn)的細(xì)菌 - 但其精確度無(wú)法保證。在數(shù)以千萬(wàn)計(jì)患有自身免疫性疾病的美國(guó)人中，該系統(tǒng)將正常細(xì)胞誤認(rèn)為是惡意入侵者，促使身體進(jìn)行自我毀滅性行為。這種多樣化的病癥，包括I型糖尿病，狼瘡和多發(fā)性硬化癥，可能非常難以治療。

在Nature Communications的一份新報(bào)告中，Thomas Tuschl實(shí)驗(yàn)室的研究人員描述了他們開(kāi)發(fā)的小分子，這些小分子抑制了與誤導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)的主要酶之一。這項(xiàng)研究可以為患有某些自身免疫性疾病的人帶來(lái)新的治療方法，更廣泛地說(shuō)，可以揭示自身免疫的原因。

蜂窩安全

在包括人類在內(nèi)的真核生物中，DNA通常存在于細(xì)胞核中，或存在于其他隔離的細(xì)胞器中，例如線粒體。因此，如果在這些區(qū)室外發(fā)現(xiàn)DNA - 在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中 - 免疫系統(tǒng)會(huì)進(jìn)入高度警戒狀態(tài)，假設(shè)遺傳物質(zhì)被入侵的細(xì)菌或病毒泄漏。

2013年，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為環(huán)狀GMP-AMP合酶(cGAS)的酶，它可檢測(cè)并結(jié)合細(xì)胞溶質(zhì)DNA以引發(fā)連鎖反應(yīng) - 一系列細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)事件導(dǎo)致免疫激活，通常以破壞DNA脫落病原體。

然而，細(xì)胞溶質(zhì)DNA并不總是感染的標(biāo)志。有時(shí)它是由身體自身的細(xì)胞產(chǎn)生的 - 而cGAS并不區(qū)分傳染性和無(wú)害的DNA。該酶將與完全無(wú)害的遺傳物質(zhì)結(jié)合，即使在沒(méi)有入侵者的情況下也能促進(jìn)免疫反應(yīng)。

沒(méi)有特異性。因此，除了感知外來(lái)的微生物DNA外，cGAS還可以檢測(cè)宿主產(chǎn)生的異常胞質(zhì)DNA。缺乏自我與非自我特異性可能會(huì)導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。“

博士后助理Lodoe Lama

自從發(fā)現(xiàn)cGAS以來(lái)，Tuschl實(shí)驗(yàn)室的研究人員一直在尋求了解其潛在的臨床相關(guān)性。如果自身免疫性疾病是錯(cuò)誤激活的免疫系統(tǒng)的結(jié)果，那么他們可能認(rèn)為，cGAS抑制劑可用于治療這些疾病。

到目前為止，還沒(méi)有強(qiáng)效和特異性的小分子化合物來(lái)阻斷人類細(xì)胞中的cGAS，盡管研究人員之前發(fā)現(xiàn)了一種可以在小鼠細(xì)胞中發(fā)揮作用的化合物。為了填補(bǔ)這一空白，Tuschl的團(tuán)隊(duì)與洛克菲勒的高通量和光譜資源中心合作，掃描了一個(gè)由近30萬(wàn)個(gè)小分子組成的庫(kù)，尋找可能針對(duì)人類cGAS的小分子。

建立攔截器

“圖書(shū)館化合物的命中是一個(gè)很好的起點(diǎn)，但它們不夠強(qiáng)大，”喇嘛說(shuō)。“因此，我們將它們用作分子支架，在其上進(jìn)行改進(jìn)，以增加效力和減少毒性的方式改變它們的結(jié)構(gòu)。”通過(guò)他們的篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種對(duì)cGAS有一定活性的分子 - 但這一結(jié)果只是開(kāi)發(fā)一種可能用于臨床環(huán)境的抑制劑的長(zhǎng)期過(guò)程的開(kāi)始。

研究人員與Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute合作，修改了一種原始支架，創(chuàng)造了三種阻斷人體細(xì)胞cGAS活性的化合物 - 使它們成為第一個(gè)具有這種能力的分子。Memorial Sloan Kettering癌癥中心的研究人員進(jìn)行的進(jìn)一步分析顯示，這些化合物通過(guò)楔入酶的口袋來(lái)抑制cGAS，這是其活化的關(guān)鍵。

這些化合物現(xiàn)在正在進(jìn)一步優(yōu)化用于患者的潛在用途，最初的重點(diǎn)是治療罕見(jiàn)的遺傳性疾病Aicardi-Goutières綜合征?；加羞@種病癥的人會(huì)積聚異常的細(xì)胞溶質(zhì)DNA，從而激活cGAS，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題。因此，阻斷該酶的藥物對(duì)于患有該疾病的患者具有巨大的治療價(jià)值，其目前幾乎沒(méi)有治療選擇。

“這類藥物還可能用于治療更常見(jiàn)的疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及可能包括炎癥性疾病的神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病，”Tuschl說(shuō)。

此外，研究人員認(rèn)為這些化合物可以作為實(shí)用的實(shí)驗(yàn)室工具。

“現(xiàn)在，科學(xué)家將擁有簡(jiǎn)單的方法來(lái)抑制人體細(xì)胞中的cGAS，”喇嘛說(shuō)。“這對(duì)于研究和理解導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的機(jī)制非常有用。”