哥倫比亞大學(xué)的生物學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種機(jī)制，通過這種機(jī)制，擁擠的缺氧環(huán)境中的細(xì)菌細(xì)胞可以獲取氧氣來產(chǎn)生能量，從而確保細(xì)胞的存活。這一發(fā)現(xiàn)可以解釋一些細(xì)菌如銅綠假單胞菌(銅綠假單胞菌)如何能夠在貧氧環(huán)境如生物膜和抵抗抗生素中茁壯成長。

“銅綠假單胞菌生物膜感染是導(dǎo)致囊性纖維化患者死亡的主要原因，囊性纖維化是一種影響肺部和消化系統(tǒng)的遺傳病，”首席研究員Lars Dietrich說，他是生物科學(xué)副教授。“了解能夠存在于氧氣恒星環(huán)境中的銅綠假單胞菌和其他細(xì)菌的存活和毒力的途徑可以為許多這些和其他免疫功能低下的患者提供治療方法。”

這項(xiàng)研究本周出現(xiàn)在eLife雜志上。

細(xì)菌很少單獨(dú)作為單細(xì)胞生物存活。大多數(shù)人在社區(qū)中生長，利用數(shù)字的強(qiáng)度形成具有類似組織特性的生物膜，類似于用于強(qiáng)化社區(qū)的支架，使其對(duì)大多數(shù)抗生素的抗性高達(dá)1,000倍。

每個(gè)單獨(dú)的細(xì)胞必須自己從食物中提取電子，然后沿著細(xì)胞膜運(yùn)輸，直到它們到達(dá)氧分子。在這個(gè)代謝過程中釋放的能量被用來維持生命。然而，隨著細(xì)菌群體繼續(xù)生長并形成生物膜，它們可能變得過度擁擠，從而形成一個(gè)環(huán)境，每個(gè)細(xì)胞必須競爭有限的營養(yǎng)和氧氣才能生存。

研究表明，包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的一些細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出不同的策略來應(yīng)對(duì)和應(yīng)對(duì)生物膜中的低氧條件。例如，細(xì)菌群落可以改變生物膜的整體結(jié)構(gòu)，使得其表面積與體積比更高，并且更大比例的內(nèi)部細(xì)胞能夠接近外部的氧氣。銅綠假單胞菌也可以制造稱為吩嗪的分子，這有助于將電子從細(xì)胞內(nèi)部傳遞到外部，最終到達(dá)遠(yuǎn)處可用的氧氣。另一種策略是制備末端氧化酶的替代版本，膜中的酶將電子轉(zhuǎn)移到氧氣中，其更有效地使用氧氣，或者當(dāng)其濃度低時(shí)更好地清除氧氣。盡管已經(jīng)進(jìn)行了大量研究以檢驗(yàn)這些酶和策略對(duì)銅綠假單胞菌生長的重要性，但它們主要是在實(shí)驗(yàn)室中充分氧化的液體培養(yǎng)物中進(jìn)行的。當(dāng)銅綠假單胞菌感染實(shí)際宿主(例如人)時(shí)，它通常作為生物膜生長并遇到極其不同的條件。

在美國國立衛(wèi)生研究院和國家科學(xué)基金會(huì)的聯(lián)邦資助下，Dietrich，第一作者Jeanyoung Jo和他們的同事開始更好地了解特定的末端氧化酶是否對(duì)生物膜群落中的銅綠假單胞菌代謝很重要，吩嗪如何補(bǔ)償?shù)脱跛?，以及這些適應(yīng)策略如何促成銅綠假單胞菌引起感染的能力。

他們發(fā)現(xiàn)對(duì)電子轉(zhuǎn)化為能量至關(guān)重要的電子傳遞鏈可以并且在缺氧的生物膜中深處運(yùn)行，并且在這些環(huán)境中，細(xì)菌依賴于鏈的末端氧化酶的特定部分 - 一種叫做CcoN4 - 獲取氧氣并正常生長。缺乏這種蛋白質(zhì)的細(xì)胞不能與攜帶它的細(xì)胞一樣存活，因此研究人員認(rèn)為CcoN4有助于細(xì)菌的毒力。他們還發(fā)現(xiàn)CcoN4在生物膜中最佳地使用吩嗪起作用。雖然這些吩嗪先前已經(jīng)被證明可以代謝地補(bǔ)償銅綠假單胞菌生物膜中的低氧條件，但這種機(jī)制仍然是一個(gè)科學(xué)謎。

迪特里希說：“這種細(xì)菌是尋找不同氧氣攝入策略的大師。”“我們知道吩嗪是參與的，它們以某種方式幫助細(xì)胞獲得氧氣，但我們不知道如何。它似乎來自電子傳遞鏈。這是一個(gè)重要的啟示。我們知道細(xì)菌細(xì)胞有不同的方式在富氧環(huán)境中代謝能量，但是最長的時(shí)間我們無法弄清楚當(dāng)氧氣難以進(jìn)入時(shí)它們是如何做到的。“

該研究結(jié)果可能對(duì)銅綠假單胞菌生物膜感染的治療產(chǎn)生重大影響，因?yàn)榱私鈱?dǎo)致銅綠假單胞菌存活和毒力的途徑可以為患者提供治療方法。例如，開發(fā)阻斷含有CcoN4的末端氧化酶的療法會(huì)削弱細(xì)菌及其引起感染的能力。

“我們開始越來越多地了解細(xì)胞如何在相當(dāng)可怕的環(huán)境中生存，”迪特里希說。“我們正在理解這個(gè)機(jī)制?，F(xiàn)在我們可以開始尋找關(guān)閉這個(gè)過程的方法了。”