治療它們四個月后，醫(yī)學博士滋賀康弘(Yasuhiro Shiga)檢查了他的老鼠。走進實驗室，他的期望值很小。許多人曾嘗試過用干細胞治療脊髓損傷，但最多只能取得一定的成功。他專門在那里測量的終點-疼痛水平-在過去的努力中似乎沒有動搖。

加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的訪問學者Shiga道歉地說：“好吧，這似乎行不通。我看不出任何組的疼痛行為都有任何真正的變化。”走進他的主管溫迪·坎帕納(Wendy Campana)博士的辦公室，該博士是神經(jīng)科學麻醉學和程序?qū)W系的教授。

但是，令坎帕納感到驚訝的是，他繼續(xù)，幾乎是事后才想到的。

“盡管……有些老鼠實際上確實在移動。”

這些老鼠的不同之處在于：在將它們運送到脊髓損傷部位之前，Shiga和Campana已經(jīng)用一種改良形式的組織型纖溶酶原激活劑(tPA)(一種常用于治療非出血性中風的藥物)對干細胞進行調(diào)節(jié)。

他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表于2019年12月17日的《科學報告》中。

tPA用于分解血栓，使中風后血液更自由地流回大腦。但是，tPA也是一種天然酶，可促進神經(jīng)元生長并抑制炎癥。因此，研究人員使用了無酶活性的tPA，仍然具有抗炎和促進神經(jīng)元生長的功能，但對凝血沒有影響，這對于沒有中風的人來說可能是危險的副作用。

在實驗室中，研究人員將修飾的tPA添加到神經(jīng)祖細胞(神經(jīng)元的前體)中。他們從誘導(dǎo)多能干細胞產(chǎn)生了這些前神經(jīng)元，這是一種特殊的干細胞，可以源自人的皮膚細胞。15分鐘后，研究人員將tPA條件化或未條件化的神經(jīng)祖細胞轉(zhuǎn)移至嚴重脊髓損傷大鼠模型的損傷部位。

治療兩個月后，研究人員發(fā)現(xiàn)，tPA條件化的神經(jīng)祖細胞比大鼠中仍然存在的非條件化細胞多2.5倍。而且，tPA調(diào)節(jié)的細胞已經(jīng)開始專門化為成熟的神經(jīng)元，軸突(分支)從移植部位出現(xiàn)，延伸到四個椎骨。據(jù)坎帕納說，這很不尋常。

她說：“令人驚訝的是，在兩個月和四個月的時間里，這些祖細胞在損傷腔中存活的能力有了巨大的提高。” 在過去的研究中，保持這些細胞的存活一直非常困難。

更令人驚訝的是，事實證明，志賀在使用改良的tPA的大鼠中觀察到的結(jié)果是，四個月后運動能力增加了三倍，這是通過使用一套完善的評分系統(tǒng)進行測量的，該評分系統(tǒng)可量化大鼠關(guān)節(jié)和四肢運動的組合，軀干穩(wěn)定性，腳掌和尾巴的定位，踩踏和協(xié)調(diào)。

疼痛是Campana實驗室的一個特別重點，團隊最初對脊髓損傷治療方面最感興趣。他們根據(jù)增加體重后如何抬起前爪來測量大鼠模型的疼痛。

坎帕納說：“用tPA治療的神經(jīng)前體的加入并沒有減輕這種模型的痛苦。“但是我們也沒有加重病情，并且不認為疼痛增加是臨床上改善運動結(jié)果的重要安全信息。我們也不想加重脊髓損傷患者的痛苦負擔。”

這種脊髓損傷模型的局限性在于，大鼠的壽命不足以真實地概括人類的長期狀況，或者壽命不足以衡量基因表達隨時間的潛在變化?？才良{說，但這是目前人類狀況中最好的非人類靈長類動物模型。

盡管Campana的工作距離患者測試可能還需要很多年，但與其他研究相比，她的方法具有兩個潛在的優(yōu)勢：1)誘導(dǎo)多能干細胞的使用意味著患者自己的細胞將成為治療的來源，而非移植2)tPA已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于人類。

該團隊接下來計劃深入研究改良的tPA對神經(jīng)祖細胞在分子水平上的作用，從而刺激它們的生長并幫助它們修復(fù)脊髓損傷。

同時，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的其他研究人員正在臨床試驗中測試其他用干細胞治療脊髓損傷的方法。例如，在2018年6月，一個研究小組報告說，一項將人類神經(jīng)干細胞移植到患有慢性脊髓損傷的受試者中的人類第一階段臨床試驗在四個受試者中的三個受試者中產(chǎn)生了可測量的改善，沒有嚴重的不良反應(yīng)。

根據(jù)阿拉巴馬大學伯明翰分校的國家脊髓損傷統(tǒng)計中心提供的2019年統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前美國估計有291,000名脊髓損傷患者，每年約有17,730例新病例。沒有辦法扭轉(zhuǎn)對脊髓的損害。目前尚無FDA批準的基于干細胞的脊髓損傷療法。根據(jù)損傷的類型和嚴重程度，目前可以通過手術(shù)，治療疼痛的藥物，康復(fù)和輔助裝置的組合來管理脊髓損傷并進一步預(yù)防損傷。