當人類基因組計劃于2003年完成時，它打開了通向全新健康理念的大門 - 個性化醫(yī)療，其中疾病風險和適當的治療將從一個人的基因構成中收集。隨著越來越多的人對其基因組進行測序，與疾病相關的基因將開始出現 - 盡管在許多方面都是如此，事情也變得更加復雜。

十六年后，成千上萬的人對其基因組進行了測序，但仍然是從基因組信息中推斷未來健康狀況的主要挑戰(zhàn)。部分原因可能是基因相互作用以不完全清楚的方式修改特質遺傳，唐納利中心的研究人員以受邀的角度為主要的生物醫(yī)學期刊Cell撰寫。

“所有的基因組測序數據都突出了人類遺傳學界的遺傳復雜性，”大學教授，T of Donnelly細胞與生物分子研究中心主任，高級合著者布蘭達安德魯斯說，他的實驗室研究之間的相互作用?；?。“單個基因導致單一疾病的簡單想法更可能是一個例外，而不是一個規(guī)則，”她說。

Andrews和Charles Boone也是高級合著者，他們是U of T的Donnelly中心和分子遺傳學系的教授，以及加拿大高級研究院遺傳網絡項目的高級研究員，Boone co -directs。

掃描患者群體基因組并將其與健康對照進行比較的全基因組關聯(lián)研究(GWAS)已經發(fā)現了數千種在疾病中更為普遍的突變或遺傳變異。大多數變種存在于影響世界人口大片的常見疾病中，但它們的影響可能很小而且很難看到。例如，不存在用于心臟病或精神分裂癥的單一基因，可能存在分散在整個基因組中的微妙遺傳變化的許多組合，其調節(jié)或降低人對這些疾病的易感性。

人口中巨大的遺傳多樣性進一步影響了特質遺傳，而飲食和養(yǎng)育等環(huán)境影響使問題進一步復雜化。

在某些情況下，單個基因變體可能非常有效并導致疾病，如囊性纖維化，血友病和其他遺傳性疾病中所見。但即使是兩個患有相同疾病變種的人也可能會經歷一種截然不同的疾病嚴重程度，目前無法從他們的基因組中收集到這些疾病。更令人驚訝的是，測序研究已經確定了攜帶有害突變但仍保持完全健康的人，可能受其基因組中其他尚未知的基因變異的保護。

“如果一個特定的突變一直導致疾病X，這將是一個更簡單的問題，但通常情況并非如此，”Boone實驗室的高級研究員兼該論文的作者之一Michael Costanzo說。Costanzo說：“了解變異組合的效果確實很困難。我們懷疑這些突變真正影響了個體基因組中疾病的結果。”“基因如何相互作用是重要的，鑒于我們目前對基因 - 基因相互作用的理解，它不是一個通過閱讀單個基因組序列很容易解決的問題。”

這是一個數字游戲，因為大多數基因組分析方法缺乏統(tǒng)計能力，無法自信地發(fā)現疾病背后的多個基因。波士頓Broad研究所的研究人員經常引用一項計算，即要確定一對疾病的基因，大約有50萬患者必須對其基因組進行測序，另外還有50萬個健康的人作為控制。“如果大多數遺傳性疾病涉及基因組合，收集足夠的患者數據以發(fā)現這些相互作用是一個巨大的挑戰(zhàn)，”Costanzo說。

“遺傳相互作用的概念很簡單，但生理反應可能是深刻的，”作者寫道。如果他們的缺陷的綜合結果比他們的個體結果更大或更小，則據說兩個基因相互作用。例如，攜帶基因A或基因B中的突變的人可以是健康的，但如果A和B都不起作用，則發(fā)生疾病。遺傳互動 - 它們是什么以及如何識別它們？

對簡單模式生物 - 最著名的酵母 - 的研究已經繪制了全基因組遺傳相互作用，揭示了數千個基因如何組織成網絡中的功能組。由此，出現了基本原理，允許研究人員根據其在網絡中的位置來預測基因的功能及其對細胞健康的相對重要性。研究還揭示了所謂“修飾基因”的特性，它可以抑制破壞性突變的影響以及遺傳背景如何影響性狀遺傳。

這些類型的研究依賴于研究人員以精確組合關閉基因以找到共同作用的基因的能力。然而，對于人類基因而言，這種工具直到最近才出現。

由于基因編輯工具CRISPR可以輕松地以任意組合關閉人類基因，現在這一切都發(fā)生了變化。雖然目前還沒有全基因組圖譜，但早期工作表明模型生物中發(fā)現的相同原理也適用于人類基因。這已經有助于揭示研究較少的人類基因的功能以及它們與疾病的關系。通過新的計算方法，可以將來自模型生物的發(fā)現與傳入的人類數據相結合，從而實現從基因組信息中獲得更有意義的健康見解的一瞥。

遺傳相互作用和癌癥治療

從正常的檢查和平衡中解放出來，癌細胞儲存其基因組中的突變，這使得它們以可用于治療的方式與健康細胞區(qū)分開來。了解基因如何在癌癥中相互作用，有望開發(fā)出能夠殺死病細胞并使健康細胞不受傷害的選擇性藥物。

“癌癥是一種遺傳性疾病，最終癌細胞的遺傳連接是其基因組發(fā)生突變的產物，我們希望了解這一點，”該論文的共同作者，分子遺傳學教授Jason Moffat說。唐納利中心的實驗室使用CRISPR來繪制癌細胞中的遺傳相互作用。“通過CRISPR，我們可以開始系統(tǒng)地繪制基因如何在癌細胞系中以與遺傳學家如何在酵母中定位遺傳相互作用相似的方式進行相互作用，”他說。

這項工作有可能揭示不同形式疾病的不同藥物目標。目標是找到一種與僅在某種癌癥中發(fā)現的突變協(xié)同作用的藥物。然后，該藥物可以更準確地殺死病態(tài)細胞，并且副作用比化學療法或放療更少。

遺傳相互作用的知識也將有助于闡明為什么如此多的批準的抗癌藥物僅適用于某些患者，而不適用于其他患者。

“我們不能再孤立地考慮基因了，”布恩說。“我們必須開始研究多種基因的變異作為遺傳疾病的主要組成部分，因為這些組合對于不同的人來說會有所不同，這些特定的組合可能不僅會嚴重影響疾病的易感性，而且可能會決定新的個性化治療方法。 “。