新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)可能是更好的被忽視疾病藥物的關(guān)鍵
根據(jù)鄧迪大學領(lǐng)導的一項新研究,一種新發(fā)現(xiàn)的激活藥物以對抗世界上最具破壞性的“被忽視”疾病之一的方法可能會導致更好的藥物。
內(nèi)臟利什曼病(VL)是一種疾病,每年有200,000至400,000例新發(fā)病例困擾著發(fā)展中國家,估計每年有40,000例死亡,使其成為僅次于瘧疾的第二大殺手。絕大多數(shù)病例發(fā)生在七個國家-印度,尼泊爾,孟加拉國,巴西,埃塞俄比亞,南蘇丹和蘇丹。
沒有可用的疫苗,當前的藥物治療都存在嚴重的局限性,例如延長給藥時間(主要是通過注射),成本高,耐藥性,毒性和胎兒畸形的可能性。
鄧迪大學是利什曼病等被忽視疾病的藥物發(fā)現(xiàn)研究的全球領(lǐng)先研究中心之一。
艾倫·費爾蘭布(Alan Fairlamb)教授,凱夫·雷德(Kevin Read)博士和鄧迪的同事今年年初發(fā)現(xiàn),德拉曼尼德(一種用于治療肺結(jié)核的口服硝基藥物)顯示出有望治療利什曼病的潛力,可以為目前抗藥性不佳的藥物提供迫切需要的替代品。 -利什曼藥物。
現(xiàn)在,鄧迪生命科學學院的研究人員與劍橋惠康信托基金會桑格研究所的同事一起,發(fā)現(xiàn)了一種新蛋白質(zhì),該蛋白質(zhì)可能是開發(fā)更好,更有效的硝基藥物來治療該疾病的關(guān)鍵。
研究結(jié)果發(fā)表在《PLOS Pathogens》雜志上。該研究由惠康資助。
NTR2蛋白是存在于利什曼原蟲中的一種硝基還原酶,在人類中不存在。NTR2本質(zhì)上是充當觸發(fā)器,將德拉曼尼德和其他雙環(huán)硝基化合物轉(zhuǎn)化為有毒化合物,專門破壞寄生蟲。
它可以與德拉曼尼德和相關(guān)的實驗藥物聯(lián)合使用,以靶向寄生蟲。
Fairlamb和Read小組最近的研究已經(jīng)確定了兩類硝基藥物(含有連接到單環(huán)或稠合雙環(huán)結(jié)構(gòu)上的硝基(NO2)基團的化合物)可作為VL動物模型的治療劑。其中最先進的是單環(huán)藥物非那唑,該藥物目前正在非洲“被忽視疾病藥物”倡議(DNDi)的主持下在非洲進行II期臨床試驗。據(jù)報道,用于治療結(jié)核病的第二類雙環(huán)硝基藥物,包括最近批準的藥物德拉曼尼德,是在VL患者中進行臨床試驗的有希望的快速途徑選擇。
生命學院惠康首席研究員艾倫·費爾蘭布教授說:“開發(fā)針對針對利什曼病等疾病的新化合物的興趣很大,特別是因為現(xiàn)有藥物非常不能令人滿意,并且由于寄生蟲的抗藥性而變得越來越不可用。”鄧迪的科學。
“一個令人擔憂的問題是,如果所有硝基藥物都被NTR1激活,那么該蛋白的丟失將導致對單環(huán)藥物(非辛達唑)和雙環(huán)藥物(地拉曼胺)的廣泛耐藥性。我們發(fā)現(xiàn)了這種新蛋白NTR2特別激活像德拉曼尼德這樣的藥物,而不是非辛達唑。”
“這項知識極其重要,因為它使我們能夠設(shè)計出更好的被NTR2激活的藥物,并提出能夠減少NTR1或NTR2活性降低藥物耐藥性風險的藥物組合。它會產(chǎn)生抵抗。”
“現(xiàn)在需要進一步的工作來尋找最合適的伴侶藥物,以提高患者的療效并降低毒性,以最大程度地降低出現(xiàn)耐藥性和設(shè)計第二代藥物的風險。”
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