在過去的幾年里，由George Church領(lǐng)導(dǎo)的研究人員在設(shè)計(jì)豬的基因組以使其細(xì)胞與人體相容方面取得了重大進(jìn)展。許多人認(rèn)為，在CRISPR技術(shù)的幫助下，有可能有一天患有一顆健康的心臟，對(duì)于一個(gè)迫切需要的病人來說，它可能來自一頭豬。

“改變豬中的一個(gè)基因是相對(duì)可行的，但要改變?cè)S多 - 這很明顯是這里的最小 - 受益于CRISPR，”這是一個(gè)有規(guī)律的間隔短回文重復(fù)序列的首字母縮略詞，Church，Robert Winthrop教授哈佛醫(yī)學(xué)院(HMS)的遺傳學(xué)和哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所的核心教員。異種移植是“為數(shù)不多的”重大挑戰(zhàn)之一(伴隨著基因驅(qū)動(dòng)和滅絕，他說)“這確實(shí)需要CRISPR的'oomph'。”

為了促進(jìn)安全有效的細(xì)胞，組織和器官的開發(fā)，以便將來醫(yī)學(xué)移植到人類患者身上，哈佛大學(xué)的技術(shù)開發(fā)辦公室已經(jīng)授予劍橋生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司eGenesis的技術(shù)許可。

由教會(huì)和前HMS博士生Luhan Yang于2015年共同創(chuàng)辦，eGenesis去年宣布已籌集3800萬美元用于推進(jìn)其研發(fā)工作。教會(huì)實(shí)驗(yàn)室，博士生，博士后和訪問研究人員至少有八名前成員繼續(xù)在那里擔(dān)任員工的科學(xué)職業(yè)。

哈佛大學(xué)首席技術(shù)開發(fā)官兼高級(jí)助理教務(wù)長艾薩克科爾伯格說：“教會(huì)實(shí)驗(yàn)室以其對(duì)科學(xué)成就的不懈追求而聞名，這些雄心勃勃似乎是不可能的 - 而且確實(shí)是[其]成功的記錄。”“喬治因其能夠激發(fā)激情并在其才華橫溢的研究團(tuán)隊(duì)中培養(yǎng)強(qiáng)大的創(chuàng)業(yè)能力而獲得認(rèn)可。”

哈佛OTD的許可證涵蓋了在HMS和Wyss研究所開發(fā)的一套強(qiáng)大的基因組工程技術(shù)，包括獲取與教會(huì)實(shí)驗(yàn)室2012年由Yang和Prashant Mali領(lǐng)導(dǎo)的教育實(shí)驗(yàn)室2012年突破性使用相關(guān)的基礎(chǔ)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，以編輯基因組的人體細(xì)胞。還包括隨后的創(chuàng)新，其能夠同時(shí)有效且準(zhǔn)確地編輯眾多基因。該許可證僅適用于eGenesis，但僅限于異種移植領(lǐng)域。

這些技術(shù)能否為有需要的患者帶來挽救生命的組織和器官?美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部的器官采購和移植網(wǎng)絡(luò)跟蹤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。美國大約有114,000人正在等待器官移植。在一般人群中，只有三分之一的人死于能夠捐贈(zèng)器官的方式，而且只有當(dāng)他們是登記的捐贈(zèng)者時(shí)才會(huì)死亡。與此同時(shí)，每天，等候名單上的20個(gè)人都在等待。

使用活的，非人類器官的前景，以及對(duì)組織中存在的或可能與人類遺傳物質(zhì)結(jié)合形成的病原體的傳染性的關(guān)注，促使美國食品和藥物管理局自中期以來就異種移植研究和發(fā)展發(fā)布詳細(xì)指導(dǎo)-1990s。在豬中，主要關(guān)注的是豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(PERVs)，即動(dòng)物基因組中潛在致病性DNA的鏈，可能感染人類患者并最終導(dǎo)致疾病。

這就是教會(huì)實(shí)驗(yàn)室的CRISPR專業(yè)知識(shí)已經(jīng)取得重大進(jìn)展的地方。2015年，該實(shí)驗(yàn)室在“科學(xué)”雜志上發(fā)表了重要成果，成功證明了使用基因組工程來消除豬細(xì)胞中的所有62個(gè)PERV?？茖W(xué)后來稱其為“迄今為止最廣泛的CRISPR編輯專長”。

2017年，與哈佛大學(xué)，其他大學(xué)和電子大學(xué)的合作者，Church和Yang走得更遠(yuǎn)。他們?cè)诳茖W(xué)界再次出版，他們首先證實(shí)了早期研究人員的擔(dān)憂：事實(shí)上，豬細(xì)胞可以將PERV傳遞到人體細(xì)胞中，而這些人類細(xì)胞可以將它們傳遞給其他未暴露的人體細(xì)胞。(在什么情況下這些PERV可能引起疾病仍然是未知的。)在同一篇論文中，他們糾正了這個(gè)問題，宣布了37只PERV免疫豬的胚胎發(fā)生和分娩。

“總的來說，這些創(chuàng)新令人驚嘆，”OTD業(yè)務(wù)發(fā)展總監(jiān)Vivian Berlin說道，他負(fù)責(zé)管理哈佛大學(xué)生命科學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的商業(yè)化戰(zhàn)略。“這是他們需要的基礎(chǔ)，讓科學(xué)界和投資界相信異種移植可能成為現(xiàn)實(shí)。”

eGenesis的臨時(shí)首席執(zhí)行官朱莉桑德蘭說：“經(jīng)過數(shù)百次測(cè)試，這是eGenesis及其整個(gè)領(lǐng)域的重要里程碑，代表了豬安全器官移植的關(guān)鍵一步。”“在這項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，我們希望繼續(xù)推進(jìn)使異種移植成為安全和常規(guī)醫(yī)療程序的科學(xué)和潛力。”

然而，這不是故事的結(jié)局：電子遺傳學(xué)將需要解決的免疫挑戰(zhàn)仍然存在?；颊呱眢w完全拒絕移植組織的可能性阻礙了許多先前的異種移植嘗試。Church說，必須實(shí)現(xiàn)許多遺傳改變，以使豬器官與人類患者完全相容。其中包括對(duì)幾種免疫功能，凝血功能，補(bǔ)體和糖以及PERV的編輯。

“嘗試直接移植幾乎在幾小時(shí)內(nèi)就會(huì)立即失敗，因?yàn)榧?xì)胞表面的碳水化合物存在巨大的不匹配，特別是α-1-3-半乳糖，因此這是一個(gè)顯而易見的過程，”Church解釋道。“當(dāng)你刪除那個(gè)你可以用傳統(tǒng)方法做的基因時(shí)，你仍然會(huì)得到相當(dāng)快的拒絕，因?yàn)檫€有許多其他方面是不相容的。你必須照顧它們中的每一個(gè)，而不是所有這些都是只是去除東西 - 其中一些你必須人性化。有很多微妙的參與，以便你得到正常的豬胚胎發(fā)生，但不是拒絕。

“將所有這些整合在一起是一個(gè)挑戰(zhàn)，”他總結(jié)道。

簡(jiǎn)而言之，這是CRISPR的下一個(gè)重大挑戰(zhàn)。