嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞療法已經(jīng)顯示出對(duì)抗血癌的前景，但已證明對(duì)抗實(shí)體瘤的效果要差得多。這部分是因?yàn)榧?xì)胞進(jìn)入稱為T(mén)細(xì)胞衰竭的狀態(tài)，這使得治療無(wú)效。拉霍亞免疫學(xué)研究所(LJI)的科學(xué)家們的研究現(xiàn)在表明，工程上缺乏三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族的CAR-T細(xì)胞不能發(fā)展T細(xì)胞衰竭，因此更能對(duì)抗癌癥。最初的體內(nèi)研究表明，使用Nr4a轉(zhuǎn)錄因子缺陷的CAR-T細(xì)胞治療的荷瘤小鼠比使用未經(jīng)修飾的CAR-T細(xì)胞治療的動(dòng)物產(chǎn)生更小的腫瘤并且壽命更長(zhǎng)。

研究人員承認(rèn)，在將此類治療轉(zhuǎn)化為臨床之前，還有很長(zhǎng)的路要走。盡管如此，研究負(fù)責(zé)人Anjana Rao博士實(shí)驗(yàn)室的研究生Joyce Chen認(rèn)為，這些早期結(jié)果可以幫助科學(xué)家們找到正確的方向來(lái)制定繞過(guò)T細(xì)胞衰竭問(wèn)題的方法。“我們的實(shí)驗(yàn)和診所之間有很多步驟，但我們發(fā)現(xiàn)的每一點(diǎn)新信息都會(huì)增加我們的知識(shí)基礎(chǔ)，并可能有助于改善癌癥免疫治療，”陳說(shuō)，他是該團(tuán)隊(duì)在“ 自然”雜志上發(fā)表的論文的第一作者。標(biāo)題為“ NR4A轉(zhuǎn)錄因子限制實(shí)體瘤中CAR-T細(xì)胞功能 ”。

靶向人CD19(hCD19)的CAR-T細(xì)胞已經(jīng)有效對(duì)抗B細(xì)胞癌，但是當(dāng)針對(duì)實(shí)體瘤進(jìn)行測(cè)試時(shí)，CAR-T細(xì)胞療法的效果較差，部分原因是T細(xì)胞耗竭。作者解釋說(shuō)，當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入由慢性抗原刺激引發(fā)的過(guò)度反應(yīng)遲鈍或功能失調(diào)狀態(tài)時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種情況。T細(xì)胞衰竭的特征在于抑制劑受體的上調(diào)和效應(yīng)功能的喪失。

Rao實(shí)驗(yàn)室以前的研究，是LJI信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)分部的教授，他發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子的NFAT家族在腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞中轉(zhuǎn)換Nr4a蛋白。2017年，Rao實(shí)驗(yàn)室與LJI研究員Patrick Hogan博士合作進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，NFAT和Nr4a蛋白在黑色素瘤小鼠模型中導(dǎo)致抗癌T細(xì)胞衰竭。

Rao實(shí)驗(yàn)室以前的工作分別證明了面臨慢性病毒感染的T細(xì)胞中Nr4a轉(zhuǎn)錄因子水平升高。這項(xiàng)工作表明，與長(zhǎng)期暴露于癌癥抗原的T細(xì)胞類似，經(jīng)常暴露于病毒抗原并受其刺激的T細(xì)胞也會(huì)出現(xiàn)衰竭，并變得無(wú)效。

研究人員的最新研究現(xiàn)已基于這些發(fā)現(xiàn)。他們?cè)O(shè)計(jì)了人CD19靶向抗癌CAR-T細(xì)胞缺乏三個(gè)Nr4a轉(zhuǎn)錄因子分子。然后他們將修飾的CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到攜帶表達(dá)人CD19的腫瘤的實(shí)驗(yàn)小鼠中。將治療效果與使用其中保留Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的CAR-T細(xì)胞的治療進(jìn)行比較。

研究小組發(fā)現(xiàn)，接受Nr4a缺失的CAR-T細(xì)胞的大多數(shù)小鼠存活，并且在90天研究期間腫瘤縮小。相反，幾乎所有接受保留其Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的CAR-T細(xì)胞的小鼠在第35天因其腫瘤而死亡。“我們已經(jīng)證明NFAT-NR4A軸控制多種抑制性受體的表達(dá)，并且用缺乏所有三種NR4A轉(zhuǎn)錄因子的CAR-T細(xì)胞治療荷瘤小鼠導(dǎo)致腫瘤消退和延長(zhǎng)存活率，”作者報(bào)道。“我們發(fā)現(xiàn)NR4A轉(zhuǎn)錄因子在T細(xì)胞低反應(yīng)性的細(xì)胞內(nèi)在程序中具有重要作用，并指出NR4A抑制作為癌癥免疫治療的有希望的策略。”

“看到我們可以識(shí)別和證明在T細(xì)胞衰竭中具有強(qiáng)大作用的轉(zhuǎn)錄因子的功能，這真是令人鼓舞，”Chen評(píng)論道。

有趣的是，敲除CAR-T細(xì)胞中的Nr4a轉(zhuǎn)錄因子也阻斷了抑制劑受體TIM3和PD-1，PD-1本身也是抗癌免疫療法的靶標(biāo)。“由于NR4A缺乏導(dǎo)致PD-1和TIM3的下調(diào)，NR4A缺乏的作用在功能上類似于PD-1阻斷的作用，但NR4A缺乏影響比單獨(dú)的PD-1阻斷更廣泛的調(diào)節(jié)元件，”他們表示。這是特別相關(guān)的，因?yàn)殡m然免疫細(xì)胞療法確實(shí)為治療癌癥提供了“相當(dāng)大的希望”，但是阻斷單個(gè)靶標(biāo)的抗體如PD-1和CTLA4的使用很少導(dǎo)致完全治愈。作為替代方案，該團(tuán)隊(duì)建議，