真菌白色念珠菌存在于大約一半健康成人的胃腸道中，幾乎沒有效果，但它也會導致免疫系統(tǒng)受損的患者(包括艾滋病毒/艾滋病患者)感染致命的血液。布朗大學的新研究有助于展示這種真菌如何在這些截然不同的環(huán)境中獲得靈活性。

該研究發(fā)現(xiàn)，真菌的患者樣本經(jīng)常缺少一個基因拷貝，作為一個重要的主要調(diào)節(jié)因子。在實驗室中，這些細胞可以通過丟失另一個拷貝定期切換到具有不同的特征或表型。具有一個或兩個主調(diào)節(jié)劑拷貝的細胞呈現(xiàn)白色并且在血液感染中毒性更強，而缺乏兩個拷貝的細胞產(chǎn)生可在胃腸道中占優(yōu)勢的“灰色”集落。

“微生物物種的多樣性可以保護它們免受環(huán)境變化的影響，”布朗分子微生物學和免疫學系教授理查德貝內(nèi)特說。“如果它們具有多樣性，細胞亞群可能能夠適應(yīng)，即使其他人群不能。我們發(fā)現(xiàn)一些白色念珠菌樣本可以轉(zhuǎn)換表型，因為它們已經(jīng)攜帶了一個基因的遺傳拷貝。熱點“。

該研究于2月26日星期二在Cell Host和Microbe雜志上發(fā)表。

Bennett說，基因突變的熱點是致病真菌獲得性狀多樣性的一種新的，有些令人驚訝的機制，但其機制在細菌中眾所周知。這種特性有助于念珠菌適應(yīng)不同的寄主環(huán)境。

例如，念珠菌真菌可以在40%至60%的健康成人的胃腸道中發(fā)現(xiàn)，幾乎沒有效果。它還可能導致煩人的酵母感染和口腔鵝口瘡。另一方面，在免疫系統(tǒng)受損的個體中 - 例如那些患有艾滋病的人，正在接受化療或準備進行器官移植 - 念珠菌可以進入血液。貝內(nèi)特說，這種嚴重的感染在40%到60%的病例中是致命的，因為它很難治療。

突變熱點

Brown的病理生物學項目的博士生Shen-Huan Liang觀察了來自患者的63種不同樣本，包括來自胃腸道，口腔鵝口瘡和致病性血流感染的樣本。她發(fā)現(xiàn)其中7個菌株 - 超過10% - 缺少一個或兩個拷貝的特定主調(diào)節(jié)因子EFG1。EFG1是一種調(diào)節(jié)特性的蛋白質(zhì)，例如毒力，代謝和作為單細胞酵母或多細胞細絲生長之間的轉(zhuǎn)換。

即使EFG1有助于念珠菌的感染性，但缺乏這兩種病毒的菌株之一來自血液感染。另一個來自患有口腔鵝口瘡的患者。當在特殊瓊脂上生長時，兩種臨床菌株都顯得“灰色”。五株菌具有該基因的一個拷貝并且呈現(xiàn)白色，但在高達10%的子代菌落中轉(zhuǎn)變?yōu)榛疑珷顟B(tài)。研究小組發(fā)現(xiàn)了許多破壞基因功能的不同DNA突變。該基因含有至少四個重復(fù)DNA序列區(qū)域，Bennett建議這可能使其成為基因突變的熱點。

“EFG1基因似乎是許多白色念珠菌生物學的核心，因此它不斷受到突變的影響，”貝內(nèi)特說。“有趣的是，這些重復(fù)序列可以很容易地突變，失去這個基因顯然提供了某種選擇性優(yōu)勢。”

通常認為對關(guān)鍵基因的突變是非常有害的。然而，在這種情況下，它可能有點像人類鐮狀細胞性狀雜合的好處，Bennett說。具有一個正?？截惖难t蛋白基因和一個鐮狀細胞突變拷貝的人比具有兩個正?？截惖幕虻娜烁艿挚汞懠?。然而，患有鐮狀細胞突變的兩個拷貝的人患有鐮狀細胞性貧血并且患有關(guān)節(jié)和腹痛，貧血和免疫系統(tǒng)減弱，所以他補充說這可能是微妙的平衡。

在研究白色念珠菌時，研究小組想確定缺少一個基因拷貝是否提供了一種在小鼠胃腸道中具有進化優(yōu)勢的菌株。為了測試這一點，研究人員將一種菌株與50:50比例的EFG1拷貝與缺少一個拷貝的菌株結(jié)合，并將混合物引入小鼠腸道。然后研究人員在幾周內(nèi)分析了動物排泄物中存在的真菌細胞。在2至6天后，來自缺少一個主調(diào)節(jié)劑拷貝的菌株的一些細胞丟失了第二個拷貝，然后得到的灰色細胞在群體中占優(yōu)勢。

研究人員還進行了一些實驗，他們引入了一個僅包含一個主調(diào)節(jié)劑拷貝的患者菌株。這些細胞最初是白色的，但最終丟失了EFG1的另一個拷貝并變成了灰色。這些新的灰色細胞再次接管了腸道的定植。

最后，該團隊測試了各種菌株在血流感染中的競爭力。在這種不同的環(huán)境中，他們發(fā)現(xiàn)缺乏EFG1基因拷貝的菌株在缺乏一個拷貝的菌株中主要在腎臟，脾臟和肝臟中，即使前者對宿主的致命性較低。研究人員能夠區(qū)分不同組織的有效定植與殺死宿主的感染。

Bennett告誡說，這項研究只關(guān)注在培養(yǎng)皿和小鼠中失去EFG1。在將來，他希望與臨床醫(yī)生合作，從患者身上收集更多的真菌樣本 - 來自不同的感染器官和胃腸道 - 并且在很長一段時間內(nèi)。這將更好地理解白色念珠菌如何適應(yīng)患者體內(nèi)的不同環(huán)境，EFG1突變在不同患者中的作用以及不同亞群的真菌對治療的反應(yīng)。

Bennett繼續(xù)在實驗室中表示，他希望研究突變熱點的細節(jié)，包括測量熱點突變與基因組其他部分相比的確切頻率，并確定這些突變的機制。

“對于所有微生物學家來說，一個很大的問題是：'整個物種的單一分離物或單個細胞的代表性如何?'”Bennett說。“我們已經(jīng)了解到，研究一種分離物是一個很好的起點，但不是全局，特別是當你談?wù)撐⑸飼r。”