研究人員已經(jīng)發(fā)表了852項研究，描述了過去半個世紀以來23種不同癌癥的基因組，并且有許多事情已經(jīng)變得清晰。雖然每種癌癥都不同，但腫瘤的基因突變數(shù)量非常相似，醫(yī)學博士Bert Vogelstein告訴美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的500多名觀眾參加了第10屆年度杰弗里·特倫特癌癥研究講座。 2012年2月29日。該講座在美國國立衛(wèi)生研究院位于馬里蘭州貝塞斯達的主校區(qū)Natcher會議中心舉行，由國家人類基因組研究所的校內(nèi)研究部門贊助。

“突變只是時鐘，”約翰霍普金斯大學醫(yī)學院癌癥遺傳學先驅(qū)Vogelstein博士說。“每次細胞分裂時，它都會以較低的速率發(fā)生變異，而這些變化會記錄在癌癥基因組中。”

Vogelstein博士是第一位解釋常見人類癌癥分子基礎的研究員。他在這一領域的研究不僅包括癌癥研究，而且在所有科學領域都是最受推崇的工作。他最初的標志性發(fā)現(xiàn)是結(jié)直腸癌中的腫瘤抑制基因，以及大多數(shù)其他腫瘤類型，稱為TP53。

題為“癌癥基因組及其對基礎和應用研究的啟示”，講座分為兩個主題。第一個涉及破譯癌癥基因組，第二個探索利用它們的方法。癌癥基因組，如個體基因組，包含細胞DNA的序列和結(jié)構(gòu) - 但在癌細胞或腫瘤中。迄今為止，研究人員已在超過125項全基因組研究和超過725項全外顯子組研究中產(chǎn)生了大量關(guān)于癌癥基因組的數(shù)據(jù)。“這確實揭示了癌癥基因組的細節(jié)，并極大地闡明了癌癥的遺傳基礎和生理基礎，”Vogelstein博士說。

在典型的癌細胞中發(fā)生了多少突變?“這個問題的答案現(xiàn)在很明確，”Vogelstein說。大多數(shù)癌癥腫瘤有20到80個突變。Vogelstein博士引用的范圍包括影響氨基酸編碼的腫瘤基因組編碼區(qū)的突變。這種低突變計數(shù)規(guī)則的例外包括具有DNA修復缺陷的腫瘤，這將導致每個腫瘤突變的快速積累。

從那個非常簡單的列舉中，Vogelstein博士吸引了他的觀眾進入錯綜復雜的變異分析世界。他解釋說癌癥腫瘤是長期基因突變的綜合影響所致。

科學家們現(xiàn)在知道癌癥基因組中的突變率 - 在DNA堿基對水平 - 僅略高于正常細胞。但是癌癥可以在其基因組中具有其他類型的改變，這些改變導致腫瘤的結(jié)構(gòu)變化，特別是腫瘤抑制基因的缺失，癌癥促進癌基因的擴增和這兩種基因中的任一種的易位。此外，致癌物質(zhì)的環(huán)境暴露可導致更高的突變水平，如吸煙者的肺癌和過度日曬所致的皮膚癌黑色素瘤。

每個癌細胞的驅(qū)動突變數(shù)量 - 那些產(chǎn)生快速細胞分裂的突變 - 是另一個令人驚訝的具體數(shù)字：研究人員已經(jīng)確定117個，到目前為止，70個是腫瘤抑制因子，47個是致癌基因。驅(qū)動突變增加了細胞分娩與細胞死亡的比率。“將會有更多，但數(shù)量可能不會更多，”Vogelstein博士說。所有這些基因都適合12種核心信號傳導途徑。

研究人員發(fā)現(xiàn)相對較少的新的主要癌癥基因這一事實對癌癥研究來說是個好兆頭。“這是你所希望的，”Vogelstein博士說。“這意味著過去四十年來基礎研究人員基本上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導致癌癥的所有途徑和大部分基因。顯然，還有很多工作要做，但我認為這是一個非常積極的發(fā)現(xiàn)。”

挑戰(zhàn)當前研究人員的工作是進行進一步表征癌癥的基因組學和表觀遺傳學研究。表觀遺傳學考慮了由DNA序列變化以外的因素引起的基因組遺傳變化。加劇挑戰(zhàn)的是兩個癌癥腫瘤不同的事實。Vogelstein博士說，癌癥腫瘤的這種異質(zhì)性使個性化醫(yī)療領域變得更加重要。

Vogelstein博士的下半部分的討論重點是利用癌癥基因組促進人類健康。他概述了實現(xiàn)這一科學益處的三個方面 - 患者管理，治療和癌癥預防。

基因組學研究人員已經(jīng)證明，與病理學一起，基因組測序為鑒定癌癥腫瘤提供了有力的工具。“對腫瘤遺傳改變的研究最終將能夠為標準的常規(guī)組織病理學分析增添相當多的內(nèi)容，”Vogelstein博士說。他提供了手術(shù)后使用基因組技術(shù)的實例，例如在切除腫瘤后檢測癌癥，或評估患者對治療藥物的反應。

對于患有癌癥的人來說，最重要的癌癥基因組學結(jié)果是治療進步。Vogelstein博士說，用于治療慢性粒細胞白血病的靶向治療藥物，例如Gleevec，具有很大的前景。他還承認使用其他療法與靶向療法相結(jié)合的重要性。

癌癥治療中的另一個難題是不同腫瘤形式的存活率差異。如果早期發(fā)現(xiàn)黑色素瘤，治愈率為87%，但胰腺癌的生存率僅為4%。Vogelstein博士證明，這兩種形式的癌癥都具有遺傳復雜性，每種癌癥都有很長的發(fā)展時間表。然而，醫(yī)生通常不會檢測胰腺癌和其他實體腫瘤，包括結(jié)腸癌，直到它們進展為止。事實上，結(jié)腸癌需要30年才能完成，但最后三年才會轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性癌癥具有侵入其他組織的能力。“只有在過去三年才實現(xiàn)轉(zhuǎn)移，”他說。醫(yī)生希望在癌癥轉(zhuǎn)移之前就能患上癌癥。

Vogelstein博士以涉及癌癥基因組學的早期檢測計劃結(jié)束了他的談話。該計劃的核心是每年的醫(yī)療辦公室訪問和血液和其他組織樣本的收集。醫(yī)生將訂購標準癌癥生物標志物分析以及DNA序列篩選以用于樣品的遺傳改變。復雜的成像也是檢測計劃的一部分。“訣竅將是以經(jīng)濟有效，高通量的方式設計這些測試，”Vogelstein博士說。

Vogelstein博士為未來研究所概述的挑戰(zhàn)包括了解癌癥基因組中的分子途徑以及人類細胞或人源化系統(tǒng)的研究。除此之外，還開發(fā)了新的生物療法，以開發(fā)癌癥遺傳學，并專注于基于先進的分子基因組技術(shù)和成像檢測和預防的早期檢測和新的預防策略。

Vogelstein博士是約翰霍普金斯大學醫(yī)學院Sidney Kimmel綜合癌癥中心的克萊頓腫瘤學和病理學教授，路德維希癌癥遺傳學和治療學中心主任。他在結(jié)直腸癌方面的工作是現(xiàn)代癌癥研究的基礎，對未來的診斷和治療策略具有深遠的意義。他也是霍華德休斯醫(yī)學研究所的調(diào)查員。