本月早些時候，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)了一個全新的藥物系列，其中一個藥物非常強大，可以使基于CRISPR的基因治療變得羞恥。在二十年的研究和諾貝爾獎的支持下，這些藥物具有治愈遺傳性疾病的能力 - 并且實際上無需編輯精致的基因組。

綠色療法是patisiran，一種藥物，由劍橋的Alnylam制造，用于遺傳神經(jīng)損傷十年。但在這種罕見的情況下，藥物的性質(zhì)可能更為重要：patisiran基于一種稱為RNA干擾的技術(shù)，即RNAi，它允許醫(yī)生沉默那些功能不正常的基因。

Patisiran只是冰山一角。從理論上講，RNAi有可能治愈由“壞”蛋白引起的任何疾病，如中風(fēng)，阿爾茨海默氏癥，高膽固醇或其他神經(jīng)退行性疾病。這種潛力如此巨大，以至于科學(xué)家們長期以來一直稱這種技術(shù)為“吸毒無法治愈的藥物”。

“這一批準(zhǔn)是更廣泛的進展浪潮的一部分，這些進展使我們能夠通過實際針對根本原因來治療疾病，使我們能夠阻止或逆轉(zhuǎn)病癥，而不是僅僅能夠減緩其進展或治療其癥狀，”FDA表示。委員Scott Gottlieb在一份新聞稿中說。“像RNA抑制劑這樣改變疾病遺傳因素的新技術(shù)有可能改變醫(yī)學(xué)，因此我們可以更好地對抗甚至治愈衰弱性疾病。”

隨著其他基于RNA的療法逐漸減少藥物開發(fā)渠道，我們很快就會看到更多這些藥物。這是你需要知道的。

什么是RNAi，為什么它如此強大?

你可能還記得從生物學(xué)課上看，DNA通過變成蛋白質(zhì)而發(fā)揮其魔力。這不會直接發(fā)生。相反，我們的遺傳物質(zhì)依靠RNA將其信息傳遞給制造蛋白質(zhì)的必要細(xì)胞工廠。

RNAi通過射擊信使來工作：劫持，沉默或摧毀載體，然后消息被刪除。對科學(xué)家來說，這是一種治療遺傳性疾病的特別有吸引力的方法

處理壞基因的直接方法是嘗試使用基因療法用健康拷貝替換突變基因。這通常涉及切割遺傳材料并將新數(shù)據(jù)粘貼到新的空白區(qū)域。但這種切割并不總是具體的，并且存在風(fēng)險：通過修改生活規(guī)范，我們可能無意中改變其他基因，破壞健康的基因或激活可能導(dǎo)致癌癥的基因。

通過遠(yuǎn)距離作用，RNAi避免了這種風(fēng)險。突變的基因和基因組本身可以單獨留下。代碼是什么并不重要 - 如果它無法編譯，那么就沒有正在運行的程序。沒有RNA，沒有壞蛋白質(zhì)，沒有疾病。

該規(guī)則也適用于非遺傳性疾病。例如，在中風(fēng)期間，一大堆蛋白質(zhì)活躍起來，共同使腦細(xì)胞死亡。RNAi可以關(guān)閉這個過程，從而節(jié)省寶貴的腦組織。

有更多的額外津貼。RNAi是可逆的。生物學(xué)是一種復(fù)雜的野獸，在某些疾病情況下，通常表現(xiàn)良好的蛋白質(zhì)會變壞。那么這個想法就不是完全消除那種蛋白質(zhì) - 基因治療的作用 - 而是暫時使其沉默。當(dāng)身體恢復(fù)健康狀態(tài)后，科學(xué)家們可以停止治療，讓“黑帽”蛋白質(zhì)回歸白帽，完成正常任務(wù)。

為什么漫長的等待?

簡單的答案?交貨和安全。

RNAi于1998年首次被發(fā)現(xiàn)。從那時起，科學(xué)家們迅速采用這項技術(shù)來沉默各種基因(包括我自己)，以消除它們的功能。制造一條DNA樣物質(zhì)來干擾RNA是很容易的。問題是在沒有被切碎的情況下對相關(guān)組織進行寶貴的治療。

與DNA類似，RNA在這種情況下由遺傳字母或核苷酸-A，C，G和U組成。RNAi的工作原理是將一小段合成核苷酸添加到體內(nèi)，在那里它可以像導(dǎo)彈一樣使用致病的RNA，并摧毀目標(biāo)。

在實踐中，這是一個不同的故事。合成片段一旦進入體內(nèi)，幾乎立即被身體的防御系統(tǒng)攻擊?？茖W(xué)家們已經(jīng)嘗試將這種治療方法包裹在肥皂狀的納米粒子中，但是這些微小的生物太空飛船通常最終會卡在肝臟中。

例如，將RNAi治療納入大腦，心臟或肺部是將技術(shù)推向市場的主要障礙。

另一個垮臺是這樣的：合成RNA片段有時類似于入侵病毒并激活免疫系統(tǒng)。有時這會導(dǎo)致瘋狂的炎癥 - 在極少數(shù)情況下 - 甚至死亡。

早在2000年代后期，這兩個絆腳石的組合導(dǎo)致了主要的藥物巨頭 - 默克，輝瑞，羅氏和諾華 - 放棄了RNAi船。這段時期非常暗淡，Alnylam將其稱為“黑暗時代”。

Patisiran是如何成功的?

新藥patisiran通過針對肝臟來規(guī)避分娩問題。正如Arrakis Therapeutics首席執(zhí)行官邁克爾吉爾曼在Twitter上所評論的那樣，“最終讓RNAi進入終點并不是因為它意識到，然后接受，它真正起作用的地方是肝臟 - 殺手級應(yīng)用程序。”

Patisiran將通過輸液傳遞給患者。受納米粒子保護，該療法將抓住RNA鏈，導(dǎo)致一種稱為遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性(hATTR)的罕見疾病。除其他癥狀外，該疾病還會導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)損傷，并影響全世界約50,000人。

盡管patisiran將成為繼承疾病的第一種治療方法，但FDA的綠燈仍然有限。該藥物僅被批準(zhǔn)用于神經(jīng)損傷，但不能用于其他疾病癥狀，如心臟病。

接下來是什么?

Alnylam希望與FDA合作，進一步擴大patisiran的用途。截至目前，這種藥物的六位數(shù)價格為每年45萬美元。雖然天價很高，但價格卻在新療法的范圍內(nèi)，例如用于血癌的CAR-T。

然而，更廣泛的RNAi領(lǐng)域有很多值得期待的東西。Alnylam本身還有其他基于RNAi的候選療法，旨在治療高膽固醇，出血性疾病和帕金森病。(對Clinicaltrials.gov的快速搜索證實了該公司作為領(lǐng)先的RNAi開發(fā)者的角色。)

“發(fā)展第一[RNA為基礎(chǔ)的]藥物快速向前時，你可以開發(fā)額外的速度的人，這是令人難以置信的興奮，”說Alnylam公司的聯(lián)合創(chuàng)始人，菲利普博士賽摩。

這個領(lǐng)域能走多遠(yuǎn)仍是一個棘手的問題。如果不解決安全性和分娩問題，基于RNAi的療法可能僅限于肝臟和腎臟，并且永遠(yuǎn)不會發(fā)揮其全部潛力。

但Alnylam的成功可能再一次使這個陷入困境的領(lǐng)域黯然失色?？茖W(xué)家們正致力于使用維可兒(Velcro)類蛋白質(zhì)標(biāo)記治療方法，這些蛋白質(zhì)可以幫助治療分子抓住各種組織。Alnylam可能有候選人將RNAi療法拖入大腦。在接受STAT Plus采訪時，該公司的首席執(zhí)行官暗示將在今年晚些時候宣布第三個目標(biāo)組織。

RNAi可能有更多的絆腳石。但憑借其歷史性的勝利，現(xiàn)在絕對是時候?qū)姶蟮募夹g(shù)(背面)放在地圖上。