Guan-En Graham決心要確切了解她父親的遭遇。當她還是個孩子的時候，他患上了腦癌。從那以后，她一直致力于理解引發(fā)腦部疾病的錯綜復雜的遺傳機制，以便有一天，也許她可以將它們關閉?，F(xiàn)在格雷厄姆可能有這個工具。在杰里米日博士實驗室，來自拉斯維加斯的二年級神經(jīng)科學專業(yè)是UAB研究小組的一部分，該研究小組正在調(diào)查CRISPR，這是一種基因編輯技術，可以在患者開始患病之前預防疾病。

精確可編程

CRISPR，或Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，基本上是一對分子大小的可編程剪刀剪刀，用于活細胞內(nèi)的DNA。自科學家改進技術以來的幾年里，CRISPR已經(jīng)徹底改變了基因編輯。

添加，刪除或以其他方式改變現(xiàn)有DNA序列的概念并不是什么新鮮事; 科學家們已經(jīng)在實驗室里做了幾十年。但早期的基因編輯技術會產(chǎn)生“脫靶”效應，無意中修補其他DNA片段。與其前身相比，CRISPR更加精確，高效，多功能且價格合理，這改變了科學家解決問題的方式以及他們回答問題的速度。

Day，UAB醫(yī)學院神經(jīng)生物學助理教授，研究表觀遺傳學，這是一組影響基因活性而不改變DNA序列的分子修飾。CRISPR使他的研究小組“探索表觀遺傳修飾如何影響特定基因的表達。以選擇性方式表達基因的能力使我們擁有的細胞類型具有驚人的多樣性。”

另一位與Day合作的神經(jīng)科學專業(yè)學生Jasmin Revanna將這項工作描述為“改變DNA上的'標簽'，影響其在細胞中的功能。” 阿拉巴馬州杰克遜維爾的新生補充說，我們的目標是發(fā)現(xiàn)這些標簽或表觀遺傳修飾在不是由DNA突變引起的疾病中的作用。

“我們正在將此應用于成癮相關疾病，以了解濫用藥物如何與表觀基因組相結合，從而產(chǎn)生神經(jīng)元功能和行為的長期改變，”Day說。該研究結果可為各種與CRISPR相關的表觀遺傳治療奠定基礎 - 可能為阿爾茨海默病患者提供或恢復記憶，或為創(chuàng)傷后應激障礙患者夯實它們。“雖然我們目前的研究處于起步階段，但這項技術是一次巨大的飛躍，”Day說。

切，粘貼，治療

CRISPR起源于某些細菌，它起到防御入侵病毒的作用。從本質(zhì)上講，它是一種“高效和特異性”的細胞免疫系統(tǒng)，UAB醫(yī)學院生物化學和分子遺傳學教授Tim Townes博士解釋道。分子機制識別病毒DNA并將其切割以防止病毒在細菌內(nèi)復制。在CRISPR切割DNA的地方，研究人員可以刪除或插入DNA序列。Townes的實驗室已應用該技術成功糾正導致鐮狀細胞病(SCD)的基因突變，這可導致慢性疼痛和器官損傷。目前的SCD治療是終身的并且可能具有嚴重的副作用。

“所有患有SCD的患者在完全相同的基因上的完全相同位置具有完全相同的突變 - 這意味著我們需要僅糾正骨髓細胞中的一個突變以永遠治愈這種病癥，”Townes說。該過程涉及從患者取回骨髓細胞，處理基因，然后將細胞植入患者體內(nèi)。因為細胞是患者自己的，所以不需要移植或拒絕的風險。“對于CRISPR，我們對鐮狀細胞突變的有效修正率在30%到50%之間。只有那部分細胞足以治愈一些鐮狀細胞，”Townes說。

目前，在美國出生的每個嬰兒都接受鐮刀突變測試，研究人員可以在一個月內(nèi)知道嬰兒是否會患上這種疾病。SCD癥狀通常直到孩子一歲時才會出現(xiàn)，“這需要11個月才能治愈，他們可能永遠不會經(jīng)歷這種疾病，”Townes說。類似的方法可以使患有其他疾病的患者受益。在已發(fā)表的研究中，Townes和他的團隊已經(jīng)展示了他們?nèi)绾问褂肅RISPR來糾正引發(fā)嚴重聯(lián)合免疫缺陷病的DNA，其中兒童出生時沒有免疫反應。

個性化醫(yī)療的關鍵

Townes和Day都希望在未來幾年內(nèi)開始基于CRISPR的療法的人體臨床試驗。由單基因突變引起的遺傳性疾病，如SCD，是理想的CRISPR候選者，因為它們只需要進行一次小的校正，并且校正總是相同的。然而，大多數(shù)遺傳性疾病并非如此簡單，涉及多個基因的復雜突變。隨著CRISPR技術的改進，它可能適用于更廣泛的疾病，Townes和Day預測它將在個性化醫(yī)療的發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用，并根據(jù)每位患者的基因構成進行治療。

Townes說，目前在阿拉巴馬州醫(yī)院出生的嬰兒接受了35種疾病的檢測，“但價格大致相同，我們可以對其基因組進行測序”并確定使它們處于疾病風險中的基因。然后，“很久以前有人發(fā)展出這些遺傳傾向之一，我們就可以糾正這種基因，使他們從未經(jīng)歷過這種疾病，”湯斯說。

Day補充說，即使基因編輯很難或不可能，CRISPR引入理想的表觀遺傳修飾的能力也可能非常有用。“隨著我們對表觀遺傳標記如何調(diào)節(jié)單個基因的基本理解，這將在幾年內(nèi)實現(xiàn)。”

安全監(jiān)控器

例如，由于化妝品的原因，人們想要改變他們的基因 - 或者他們的孩子的基因嗎?Day和Townes說，安全和道德考慮是CRISPR進步的關鍵。“我們已經(jīng)使用了許多不同的治療方法，能夠改變我們的基因表達方式，并能夠產(chǎn)生長期效應，”Day說。“出現(xiàn)的倫理考慮更多地與技術的應用有關，而不是與技術本身有關。最終，只要有足夠的篩選和仔細觀察，CRISPR的好處將超過潛在的風險。”

Townes對此表示贊同，并指出“整體而言，科學界在管理這些新技術方面做得不錯，而且不負責任。”

美國食品和藥物管理局必須批準任何人類臨床試驗，也正在制定安全法規(guī)和基因編輯技術的使用。