阿爾茨海默病 - 一種導致進行性癡呆，定向障礙和行為改變的神經(jīng)系統(tǒng)疾病 - 今年將影響超過500萬美國人。雖然5%的阿爾茨海默病患者由于幾種罕見的，遺傳的單基因突變中的任何一種而在30-65歲之間發(fā)展，但是大多數(shù)受影響的個體在年齡之后發(fā)展為非家族性的形式。 65，稱為晚發(fā)性阿爾茨海默病(LOAD)。

與早發(fā)型相比，LOAD的根本原因要復雜得多; 它被認為是由幾種遺傳和非遺傳風險因素的綜合作用引起的。遺傳風險因素是指人類常見的遺傳變異或等位基因，它們會增加一個人在不直接引起疾病的情況下發(fā)病的機會。雖然每個風險因素都不足以自行引發(fā)疾病，但多種風險因素可以將其適度的個體效應(yīng)結(jié)合起來發(fā)展負荷。

盡管年齡的增長是LOAD的最強已知風險因素，但最有影響的遺傳因子是基因載脂蛋白E(APOE)的三種常見等位基因之一，稱為APOE4。繼承APOE4的人來自一個父母的等位基因的LOAD風險增加了三倍，而從父母雙方繼承APOE4的人發(fā)展LOAD的可能性是其十倍。盡管存在這種強烈的關(guān)聯(lián)，但目前還不清楚APOE4是如何導致這種疾病的。7月的Genome Advance of the Month描述了一項研究，發(fā)表于2013年8月1日的Nature雜志，該研究結(jié)合了幾種基因組方法，以確定將常見遺傳變異APOE4與LOAD發(fā)展聯(lián)系起來的重要調(diào)控過程。

來自哥倫比亞大學的研究團隊開始調(diào)查，使用公開數(shù)據(jù)，其中包含來自大腦皮質(zhì)的尸檢大腦的特定區(qū)域的基因表達測量值，該區(qū)域負責控制智力功能(學習，記憶等)?；及柎暮Ｄ　；虮磉_測量提供了每個基因序列被復制或“轉(zhuǎn)錄”到大腦皮層內(nèi)的信使RNA(包含制備蛋白質(zhì)的說明的代碼)的次數(shù)的記錄，允許研究人員查看是否存在APOE4導致腦細胞表達某些基因的更高或更低水平。

為此，他們比較了基因組中所有基因的表達水平，這些基因已被轉(zhuǎn)錄為APOE4陰性，健康個體的大腦皮質(zhì)中的信使RNA(轉(zhuǎn)錄組)與APOE4陰性LOAD患者和APOE4陽性的基因，健康的人。該比較允許該團隊獨立地檢查LOAD疾病和APOE4等位基因?qū)虮磉_的影響。有趣的是，健康A(chǔ)POE4攜帶者中發(fā)現(xiàn)的許多基因表達變化與LOAD患者中觀察到的基因表達變化相匹配。這表明攜帶APOE4的個體等位基因在其大腦中具有一組特定的基因表達變化，其促進LOAD(APOE4 / LOAD表達譜)，從而增加其發(fā)展該疾病的風險。

為了確定可能負責啟動這種轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)基因表達變化的關(guān)鍵調(diào)控基因，研究人員進行了第二次分析，重點關(guān)注基因?qū)Φ墓脖磉_或同時表達的變化。共表達變化的一個例子是基因A和基因B的表達在APOE4陰性組織中通常是高的，但是APOE4陽性組織顯示基因A的低表達和基因B的高表達。如果基因A與幾個其他基因的共表達也發(fā)生改變，這表明基因A是重要的調(diào)節(jié)基因。

使用這種方法，研究人員試圖確定哪些基因與APOE4 / LOAD表達譜中的基因組共表達最多。排名最高的兩個候選基因是RNF219，它與認知能力的變化和SV2A有關(guān)，這是一個很好描述的腦細胞蛋白質(zhì)運輸調(diào)節(jié)器。在人類細胞中進行的幾個后續(xù)實驗證實，這兩個基因在含有APOE4的腦細胞中淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的加工和轉(zhuǎn)運中也起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。這是非常相關(guān)的，因為APP的一小部分被切斷以產(chǎn)生稱為淀粉狀蛋白β的較小蛋白質(zhì)片段，已知其在阿爾茨海默病患者的腦細胞以及APOE4攜帶者中累積并形成團塊。總之，這些鑒定的調(diào)控基因?qū)⒐餐倪z傳風險因子APOE4與LOAD中發(fā)現(xiàn)的引起疾病的大腦變化聯(lián)系起來。

盡管研究人員在這個難題中仍然遺漏了一些內(nèi)容，但這里介紹的工作對提高LOAD風險的遺傳機制有了深刻的理解。該研究不僅確定APOE4等位基因通過一組特定的基因表達變化增加個體的LOAD風險，而且還確定了兩個在調(diào)節(jié)APOE4依賴性淀粉樣蛋白β產(chǎn)生中起重要作用的基因。總體而言，這些令人印象深刻的結(jié)果為未來的阿爾茨海默氏癥研究奠定了重要的基石，并展示了綜合基因組學方法的力量，當它應(yīng)用于研究復雜的多因素疾病如LOAD時。