當(dāng)國(guó)家人類基因組研究所和國(guó)家心臟，肺和血液研究所近四年前啟動(dòng)了孟德爾基因組學(xué)(CMGs)計(jì)劃中心時(shí)，它負(fù)責(zé)確定孟加拉國(guó)許多條件的基因組基礎(chǔ)的雄心勃勃的任務(wù)?？赡?。這是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)：估計(jì)有7,300種這樣的病癥，這種病癥很少見并且通常是遺傳的，通常由單個(gè)基因的突變引起。到目前為止，研究人員已經(jīng)確定基因組原因只有一半左右。

個(gè)別地，罕見疾病可能只影響少數(shù)家庭。僅在美國(guó)，罕見疾病就會(huì)影響到2千萬(wàn)至3千萬(wàn)人。

由于與36個(gè)國(guó)家的500多名研究人員建立了國(guó)際合作伙伴關(guān)系，CMG研究人員在發(fā)現(xiàn)孟德爾病癥基因方面取得了重大進(jìn)展。在研究近9,000個(gè)家庭時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了470個(gè)新的，以前未知的條件，并了解了科學(xué)家之前描述的許多其他家族的發(fā)展的重要細(xì)節(jié)。

他們還發(fā)現(xiàn)了超過(guò)960項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，將特定的基因組變化與疾病聯(lián)系起來(lái)。這些包括之前與任何孟德爾條件無(wú)關(guān)的375。因此，他們找到了基因組學(xué)方法的答案，在許多情況下，以前沒(méi)有一種疾病存在，幫助患者，家庭和醫(yī)生更好地理解和管理影響他們的條件。

在7月9日在線發(fā)表于美國(guó)人類遺傳學(xué)雜志的評(píng)論文章中，CMG研究人員描述了該計(jì)劃的進(jìn)展以及迄今為止孟德爾基因發(fā)現(xiàn)的廣度。作者還思考了經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，挑戰(zhàn)和未來(lái)的機(jī)遇。

CMG包括位于康涅狄格州紐黑文的耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西雅圖華盛頓大學(xué)的中心，以及巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院的聯(lián)合項(xiàng)目。與具有已知孟德爾病癥的家庭或CMG新描述的家庭一起工作的研究人員和醫(yī)生將DNA樣本提交到中心進(jìn)行DNA測(cè)序 - 或者更具體地，外顯子組或全基因組測(cè)序。外顯子組包括基因組中的所有蛋白質(zhì)編碼基因。蛋白質(zhì)是細(xì)胞的工作馬，具有廣泛的功能。全基因組測(cè)序揭示了個(gè)體的整個(gè)DNA構(gòu)成。

最初，CMG調(diào)查員不確定他們的任務(wù)范圍是什么。“當(dāng)項(xiàng)目開始時(shí)，大多數(shù)孟德爾遺傳學(xué)仍未被發(fā)現(xiàn)，”紐黑文耶魯大學(xué)遺傳學(xué)教授，醫(yī)學(xué)博士，耶魯大學(xué)首席研究員Richard Lifton博士說(shuō)。“一個(gè)問(wèn)題是，手頭的主要任務(wù)是了解公認(rèn)的孟德爾條件的遺傳學(xué)，還是還有更多新的問(wèn)題需要被發(fā)現(xiàn)和解釋。從那以后，我們了解到孟德爾條件更多了人類基因組中的幾乎所有基因都有可能在丟失時(shí)產(chǎn)生某種負(fù)面的健康影響。

華盛頓大學(xué)和CMG首席研究員，遺傳醫(yī)學(xué)部門主任，醫(yī)學(xué)博士邁克爾·巴姆沙德說(shuō)，有些人認(rèn)為，孟德爾中心的成就超出預(yù)期。

“當(dāng)計(jì)劃于2011年啟動(dòng)時(shí)，科學(xué)家們持懷疑態(tài)度，”他說(shuō)。“外顯子組測(cè)序并沒(méi)有真正進(jìn)入生產(chǎn)管道。” 隨著DNA測(cè)序成本的下降，科學(xué)家們能夠?qū)⑼怙@子組測(cè)序轉(zhuǎn)化為高效，大規(guī)模的生產(chǎn)。“我們知道發(fā)現(xiàn)將取決于確定孟德爾條件，以及迄今為止已經(jīng)完成的DNA收集。我們希望調(diào)查人員能夠與我們合作，并且在三年內(nèi)，我們已經(jīng)能夠檢查1,000個(gè)孟德爾表型。這是非常了不起的。 “。

洞察疾病的生物學(xué)

研究孟德爾的條件和特征已經(jīng)讓研究人員了解了很多關(guān)于疾病生物學(xué)的知識(shí)。

“了解基因與疾病之間存在關(guān)聯(lián)，使我們能夠探索疾病的發(fā)展和共同途徑，”利夫頓博士說(shuō)。“這些是了解疾病和人類生物學(xué)的起點(diǎn)。”

作者描述了一個(gè)先前未被認(rèn)識(shí)的途徑的一個(gè)這樣的例子，其調(diào)節(jié)鹽重吸收和腎臟中鉀分泌之間的平衡。通過(guò)研究以罕見的孟德爾高血壓形式突變的基因揭示了該途徑，其中腎臟不能調(diào)節(jié)鹽的重吸收和血液中的平衡。

許多孟德爾性狀具有高度遺傳異質(zhì)性，這意味著數(shù)百種基因的突變可能導(dǎo)致類似的疾病。在某些情況下，特定的基因突變可能會(huì)導(dǎo)致一個(gè)家庭成員的病情，而對(duì)另一個(gè)家庭成員的影響較小。“這意味著任務(wù)的規(guī)模大于想象，”利夫頓博士說(shuō)。“必須對(duì)數(shù)千個(gè)家庭進(jìn)行研究，以提供明確的證據(jù)，證明單個(gè)基因突變是造成病情的原因。”

還有“表型擴(kuò)展”的概念。在這種情況下，無(wú)關(guān)的個(gè)體似乎有不同的疾病，但實(shí)際上具有相同的孟德爾條件。大型DNA測(cè)序研究使CMG能夠發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)“擴(kuò)展”先前描述的孟德爾病癥的表型或物理特征的個(gè)體。

CMG研究還揭示了孟德爾條件可以遺傳的新細(xì)節(jié)。

“基因組方法如全外顯子組測(cè)序有助于描述新的遺傳方法，包括遺傳和混合表型的雙基因(兩個(gè)基因)模型，”Jim Lupski博士，醫(yī)學(xué)博士，D.Sc.，Cullen分子教授和人類遺傳學(xué)，共同作者和Baylor-Hopkins CMG的首席研究員。遺傳性遺傳涉及兩種遺傳性遺傳變異，它們相互作用導(dǎo)致單一疾病。CMG研究人員發(fā)現(xiàn)，一小部分患有已知疾病的患者實(shí)際上可能患有不止一種疾病，他們稱之為“多孟德爾”或“混合表型”。

CMG科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致兩種或多種不同條件的基因突變的例子。Lupski博士說(shuō)：“有時(shí)基因突變或變異導(dǎo)致一種疾病，而同一基因中的不同突變會(huì)導(dǎo)致不同的疾病。”

此外，“該領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致孟德爾疾病的重新或新的突變的重要作用，”共同作者，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院McKusick-Nathans遺傳醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)David Valle博士說(shuō)。和Baylor-Hopkins CMG首席調(diào)查員。這些是不遺傳的基因突變。“家里沒(méi)有其他人患有這種疾病，因?yàn)楦改富蚝⒆佣加行碌耐蛔儭?rdquo;

研究人員發(fā)現(xiàn)，在識(shí)別和理解孟德爾疾病的基因組學(xué)方面存在許多挑戰(zhàn)。“這些中心將繼續(xù)取得成功的唯一途徑將是全球范圍內(nèi)廣泛的合作，以及臨床醫(yī)生和家庭繼續(xù)共享數(shù)據(jù)，”Bamshad博士說(shuō)。

Lupski博士表示，需要更好的方法來(lái)表征拷貝數(shù)變異(CNV)，這是細(xì)胞中基因的異常數(shù)量，以及基因結(jié)構(gòu)的變異，所有這些都可能導(dǎo)致孟德爾條件。Lifton博士想知道基因組的非蛋白質(zhì)編碼區(qū)對(duì)孟德爾病的潛在影響。“關(guān)于調(diào)節(jié)基因活動(dòng)的非編碼元素的突變會(huì)對(duì)疾病產(chǎn)生多大影響，這仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題，”他說(shuō)。

環(huán)境觸發(fā)因素對(duì)孟德爾疾病的影響是另一個(gè)研究成熟的領(lǐng)域。利夫頓博士說(shuō)，某些職業(yè)，如采礦或農(nóng)業(yè)，或吸煙等生活方式的選擇可能會(huì)導(dǎo)致患有疾病的個(gè)體患有疾病，這種疾病不會(huì)表現(xiàn)為孟德爾病癥。

“我們正處于對(duì)疾病遺傳和發(fā)展的新解釋的門檻，”Lupski博士說(shuō)。“這些發(fā)現(xiàn)將有助于推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新進(jìn)展，并開辟新的研究領(lǐng)域。”