“自然細胞生物學(xué)”雜志上的一項新研究揭示了人類胚胎細胞在胚胎植入前必須通過的關(guān)鍵階段的信息。由加州大學(xué)洛杉磯分校生物學(xué)家Amander Clark領(lǐng)導(dǎo)的這項研究可以幫助解釋不孕癥和自發(fā)性流產(chǎn)的某些原因。

不孕癥影響美國約10%的人口，美國大約15%至20%的孕婦因流產(chǎn)而告終。在許多情況下，不孕和流產(chǎn)的原因尚不清楚。

由加州大學(xué)洛杉磯分校的分子細胞和發(fā)育生物學(xué)教授，加州大學(xué)洛杉磯分校的Eli和Edythe Broad再生醫(yī)學(xué)和干細胞研究中心成員克拉克領(lǐng)導(dǎo)的研究小組著手發(fā)現(xiàn)表觀基因組變化 - 非遺傳因素對基因表達的影響 - 在人類胚胎干細胞中可以解釋為什么有些胚胎不可行。

他們從早期胚胎內(nèi)的細胞分析開始;這些細胞是多能的，這意味著它們可以變成人體內(nèi)的任何細胞。

“多年來，研究人員認(rèn)為人類多能性只是一種狀態(tài)，”克拉克說。“然而，在過去三年中，該領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類多能性涉及至少兩個主要狀態(tài)，隨著胚胎的生長，干細胞通過這兩種不同的多能性狀態(tài)，在通往胚胎的途中建立妊娠。”

在人類胚胎受精并且在子宮內(nèi)膜植入之前，胚胎中的細胞處于非常不成熟的多能性狀態(tài)，稱為“幼稚”狀態(tài)。關(guān)于幼稚狀態(tài)知之甚少，但科學(xué)家認(rèn)為，如果胚胎細胞不能首先進入這種狀態(tài)，胚胎就不可行，并且會發(fā)生流產(chǎn)。在胚胎植入的時候，它的細胞進入“引發(fā)”狀態(tài)。引發(fā)的細胞準(zhǔn)備分化成體內(nèi)所有不同的細胞類型。

“雖然沒有人確切知道為什么存在多能性的幼稚狀態(tài)，或者是什么幫助幼稚細胞在該狀態(tài)下停留一段時間，但它可能是提供一種保護機制，防止胚胎細胞過快分化，這將確保植入的時機是正確的，“克拉克說。

為了更好地理解有助于調(diào)節(jié)幼稚狀態(tài)的因素，研究人員比較了實驗室創(chuàng)造的幼稚胚胎干細胞和原始胚胎干細胞中的表觀基因組變化。他們發(fā)現(xiàn)兩種細胞類型在整個DNA中都有不同的開放染色質(zhì)序列。染色質(zhì)由DNA和蛋白質(zhì)組成，它們凝聚形成細胞核內(nèi)的染色體。

任何細胞類型中的獨特開放染色質(zhì)序列充當(dāng)條形碼。在染色質(zhì)的開放區(qū)域中稱為轉(zhuǎn)錄因子的基因調(diào)節(jié)蛋白“掃描”條形碼然后與其結(jié)合，這影響細胞中的遺傳活性。

“我們專門研究了開放的染色質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)了一遍又一遍重復(fù)的幼稚胚胎干細胞獨有的條形碼，因此我們詢問轉(zhuǎn)錄因子識別條形碼，”Clark說。

研究人員發(fā)現(xiàn)稱為TFAP2C的轉(zhuǎn)錄因子識別條形碼。為了更多地了解其特定的作用，他們使用名為CRISPR-Cas9的基因編輯工具刪除了在實驗室中從引發(fā)的和幼稚的胚胎干細胞中產(chǎn)生TFAP2C蛋白的基因。

他們發(fā)現(xiàn)缺失對引發(fā)的干細胞沒有影響。相反，當(dāng)從幼稚干細胞中刪除TFAP2C時，與幼稚狀態(tài)相關(guān)的開放染色質(zhì)區(qū)域關(guān)閉，幼稚干細胞進入引發(fā)狀態(tài)。

該研究還揭示了大約1,500個開放染色質(zhì)區(qū)域，這些區(qū)域?qū)FAP2C的丟失非常敏感，并且表明在這些區(qū)域有數(shù)百個與早期胚胎發(fā)育相關(guān)的基因。

“我們發(fā)現(xiàn)TFAP2C的存在標(biāo)志著幼稚和引發(fā)多能性狀態(tài)之間的重要差異，并且TFAP2C對于維持多能性的幼稚狀態(tài)是必要的，”Clark說。“我們還發(fā)現(xiàn)，如果沒有TFAP2C，數(shù)百個基因表達不正確，最有可能導(dǎo)致早期流產(chǎn)。”

此外，研究人員證實，實驗室創(chuàng)建的幼稚胚胎干細胞中存在的開放染色質(zhì)區(qū)域也存在于與植入相關(guān)的階段之前的胚胎中。

“我們的研究結(jié)果與人類發(fā)育的自然過程有關(guān)，因為它們與我們在人類植入前胚胎中看到的相符，”克拉克說。“這提供了關(guān)于生命周期中我們幾乎不了解的時間的新信息。像這樣的基礎(chǔ)知識可以幫助更好地預(yù)測不育或胚胎質(zhì)量。”

這項研究還可能導(dǎo)致醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大進展，這一領(lǐng)域歷史上一直資金不足和低估 - 部分原因是不育癥這一主題有時被視為禁忌，因為它不會引起像癌癥等致命疾病的注意。

“經(jīng)歷過不孕和流產(chǎn)的人可能會告訴親密的朋友或家人，但很多時候，這些問題都沒有討論過，”克拉克說。“但不育癥是一個重要的健康問題。值得我們關(guān)注，我們作為一個社會需要對此更加開放。”