芝加哥大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)與特拉維夫大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞信號(hào)，為控制基因表達(dá)提供了一個(gè)有希望的新杠桿。該研究于2月10日在線發(fā)表在“ 自然 ”雜志上，描述了一種可以顯著促進(jìn)基因向蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化的小化學(xué)修飾。與其他最近的研究結(jié)果一起，這一發(fā)現(xiàn)豐富了分子生物學(xué)“中心法則”的一個(gè)關(guān)鍵新維度：內(nèi)涵體。

“這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步打開了一個(gè)全新的生物學(xué)世界的窗口，供我們探索，”Chuan He，John T. Wilson杰出服務(wù)化學(xué)教授，UChicago霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員和該研究的高級(jí)作者說。“這些修改對(duì)幾乎所有生物過程都有重大影響。”

分子生物學(xué)的中心法則描述了細(xì)胞途徑，其中來自DNA的遺傳信息被復(fù)制到臨時(shí)RNA“轉(zhuǎn)錄物”中，其提供蛋白質(zhì)產(chǎn)生的配方。自1956年弗朗西斯·克里克(Francis Crick)首次提出該理論以來，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了對(duì)DNA和蛋白質(zhì)進(jìn)行多種修飾以調(diào)節(jié)這一過程。

然而，直到最近，科學(xué)家才開始專注于研究專門針對(duì)RNA步驟的動(dòng)態(tài)修飾。在2011年，他的研究小組發(fā)現(xiàn)反轉(zhuǎn)的最普遍的mRNA甲基N6甲基腺苷(米第一RNA脫甲基酶6 A)，這意味著甲基的加入和除去可顯著影響這些信使和影響基因表達(dá)的結(jié)果，如也見過DNA和組蛋白。隨后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)m6A的動(dòng)態(tài)和可逆甲基化顯著控制了大多數(shù)細(xì)胞信使RNA(mRNA)的代謝和功能，從而產(chǎn)生了蛋白質(zhì)。

在新的自然研究中，來自UChicago和特拉維夫大學(xué)的研究人員描述了第二種功能性mRNA甲基化，即N1-甲基腺苷(m 1 A)。作者發(fā)現(xiàn)，與m 6 A 一樣，這種小修飾在進(jìn)化上是保守的，并且存在于人類，嚙齒動(dòng)物和酵母中。但它的位置和對(duì)基因表達(dá)的影響反映了一種新形式的表位轉(zhuǎn)錄控制，并提出了一個(gè)更大的細(xì)胞“控制面板”。

“m 1 A 的發(fā)現(xiàn)非常重要，不僅因?yàn)樗陨砭哂杏绊懮镞^程的潛力，而且因?yàn)樗?yàn)證了不僅存在一種功能修飾的假設(shè)，”他說。“在不同的位點(diǎn)可能會(huì)有多種修飾，每種修飾都可能帶有不同的信息來控制mRNA的命運(yùn)和功能。”

研究人員估計(jì)m 1 A存在于超過三分之一表達(dá)人類基因的轉(zhuǎn)錄本上。與未經(jīng)處理的基因相比，甲基化基因表現(xiàn)出增強(qiáng)的翻譯，在所有細(xì)胞類型中產(chǎn)生幾乎兩倍的蛋白質(zhì)水平。這種增加表明m 1 A，如m 6 A，可能是細(xì)胞快速增強(qiáng)數(shù)百或數(shù)千種特定基因表達(dá)的機(jī)制，可能是在細(xì)胞分裂，分化或壓力等重要過程中。

“mRNA是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的最佳位置，因?yàn)樗鼈兛梢跃幋a來自轉(zhuǎn)錄的信息并直接影響翻譯;您可以在一組基因中添加共有序列，并使用序列修飾來同時(shí)輕松控制數(shù)百個(gè)轉(zhuǎn)錄本，”他說。“如果你想快速改變幾百或一千個(gè)基因的表達(dá)，這就是最好的方法。”

然而，盡管它們具有互補(bǔ)作用，但m 1 A和m 6 A通過不同途徑對(duì)mRNA發(fā)揮作用。雖然研究發(fā)現(xiàn)m6A主要定位于信使RNA分子的尾部，增加其翻譯和轉(zhuǎn)換率，但發(fā)現(xiàn)m 1 A主要靠近mRNA轉(zhuǎn)錄物的起始密碼子，其中蛋白質(zhì)翻譯開始。不同的機(jī)制可以允許更精細(xì)地調(diào)整轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)，或在不同生理情況下選擇性激活特定基因。

“這項(xiàng)研究代表了一個(gè)突破性的發(fā)現(xiàn)，在'外轉(zhuǎn)錄組'這個(gè)令人興奮的新生領(lǐng)域，這就是RNA的調(diào)控方式，類似于基因組和表觀基因組，”威爾康奈爾醫(yī)學(xué)副教授克里斯托弗梅森說，他不是附屬的隨著研究。“這項(xiàng)工作的重要之處在于，最近發(fā)現(xiàn)m6A在基因末端富集，現(xiàn)在我們知道m(xù) 1 A有助于調(diào)節(jié)基因的起始，這就揭示了許多關(guān)于揭示'表示基因組'的問題。代碼'就像組蛋白代碼或遺傳密碼一樣。“

未來的研究將探討m 1 A甲基化在人類發(fā)展，糖尿病和癌癥等疾病中的作用，以及其作為治療用途靶標(biāo)的潛力。