RNA剪接突變在遺傳變異和疾病中起主要作用

根據(jù)對全基因組和細胞系數(shù)據(jù)中基因表達的詳盡分析，RNA剪接是將突變與復雜性狀和疾病聯(lián)系起來的主要潛在因素。在報告科技 4月29日，芝加哥和斯坦福大學大學2016名研究人員研究了成千上萬的突變?nèi)绾斡绊懶誀?，如身高，和疾病，如多發(fā)性硬化癥的基因調(diào)控。研究結(jié)果強調(diào)需要更好地了解RNA剪接對復雜性狀和疾病變異的作用，并能夠?qū)θ蚪M關(guān)聯(lián)研究結(jié)果進行更準確的功能性解釋。

“我們能夠全面識別突變?nèi)绾胃蓴_從轉(zhuǎn)錄到翻譯的基因表達，以及它們?nèi)绾斡绊懖煌恼{(diào)控機制，”芝加哥大學人類遺傳學教授兼聯(lián)合資深作者Yoav Gilad博士說。研究。“我們發(fā)現(xiàn)突變和疾病變異之間的關(guān)聯(lián)很大一部分是由對RNA 剪接的影響所解釋的。我們現(xiàn)在可以更好地理解這種關(guān)系，并在我們的試劑盒中添加另一種工具來找出導致疾病的生物學機制。 “

在過去十年中，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)在揭示與生物學特性和復雜疾病相關(guān)的人類基因組變異方面取得了巨大成功。這些眾多的單字母突變，稱為數(shù)量性狀基因座(QTL)，主要存在于基因外的區(qū)域，并被認為在基因調(diào)控中發(fā)揮作用。然而，絕大多數(shù)QTL的功能意義尚不清楚。

為了全面了解遺傳變異的潛在作用，由斯坦福大學遺傳學教授Jonathan Pritchard博士共同領(lǐng)導的Gilad和他的同事們應用了一套強大的統(tǒng)計工具來收集從中收集的全基因組和細胞系數(shù)據(jù)。 70個人。在一系列跨越8年的實驗中，他們分析了與7種調(diào)控表型相關(guān)的QTL，包括基因表達水平，RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯。對于每種調(diào)控表型，該團隊確定了QTL，并量化了它們對幾乎每個基因調(diào)控步驟的影響。他們發(fā)現(xiàn)許多QTL在轉(zhuǎn)錄，翻譯和最終蛋白質(zhì)水平上都有重疊。

“我們之前從未考慮過相同人群的人口樣本中的這么多數(shù)據(jù)集，因此從未進行過這種類型的分析，”吉拉德說。

由研究作者楊力領(lǐng)導的研究人員還開發(fā)了一種名為LeafCutter的新計算方法，該方法首次能夠有效鑒定特異性參與RNA剪接的QTL。所有基因都經(jīng)歷剪接，其中mRNA的前體形式被切割并重新縫合成多種組合。這顯著增加了單個基因可以編碼的蛋白質(zhì)的數(shù)量，并且被認為解釋了高階生物體的大部分復雜性。人們認為至少有15%的人類疾病是由于拼接錯誤造成的。然而，在LeafCutter之前，沒有任何方法可以有效地鑒定和分析剪接QTL。

該團隊的分析揭示了近三千個剪接特異性QTL，其中許多似乎在遺傳性狀和疾病的生物學中起著重要作用。剪接QTL在多發(fā)性硬化中最為豐富，而其他性狀與影響全局基因表達水平的 QTL的影響大致相等。許多剪接QTL不影響基因表達水平，這表明RNA剪接是一種獨立但同樣重要的機制，是復雜性狀和疾病的基礎(chǔ)。

吉拉德說：“我們現(xiàn)在對疾病的剪接重要性有了新的認識。” “直觀地說，我們認為它很重要，但在這項研究之前，我們并沒有真正擁有大量的全基因組證據(jù)。”

該結(jié)果為RNA剪接提供了第一個綜合數(shù)據(jù)，作為遺傳變異與疾病之間的重要聯(lián)系。重要的是，現(xiàn)在可以測定通過GWAS鑒定的遺傳變異體在RNA剪接中的潛在作用。如果僅測量整體基因表達，則許多這些位點的功能將保持不透明。

“當我們在更多疾病中納入更多關(guān)于更多機制的信息時，我們可以更好地了解遺傳變異如何驅(qū)動疾病，并且有一天會擾亂或修復這一過程，”吉拉德說。“當我們試圖學習這些規(guī)則時，除了基因表達，組蛋白可及性和其他因素之外，我們現(xiàn)在顯然必須考慮RNA剪接。”

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