腫瘤和血管的陰謀者在耐藥性方面

卡塔爾威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院(WCMC-Q)的新研究發(fā)現(xiàn)了卵巢腫瘤如何對(duì)常用的抗癌藥物貝伐單抗產(chǎn)生耐藥性的線索。

卵巢癌是全球女性中第七大流行的癌癥，也是海灣國(guó)家15歲以上女性中第5位最常見(jiàn)的癌癥。它每年造成數(shù)萬(wàn)人死亡，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，只有45%的卵巢癌女性可能在確診后存活五年。

WCMC-Q科學(xué)家研究了卵巢腫瘤微環(huán)境，以了解它們?nèi)绾闻c血管內(nèi)層細(xì)胞“血管內(nèi)皮細(xì)胞”進(jìn)行“溝通”。

“無(wú)論腫瘤灌注如何，我們都表現(xiàn)出內(nèi)皮細(xì)胞維持腫瘤的作用，”WCMC-Q基因醫(yī)學(xué)副教授Arash Rafii說(shuō)，該研究發(fā)表于Molecular Cancer Therapeutics。

“我們認(rèn)為我們有能夠有效殺死癌細(xì)胞的藥物。然而，解決方案在于更好地理解癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，并能夠設(shè)計(jì)出可以破壞前體細(xì)胞[微環(huán)境]的治療方法。“

貝伐單抗是一種抗癌藥物，通過(guò)阻止血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與其受體結(jié)合來(lái)抑制腫瘤中的新血管生長(zhǎng)。這最終會(huì)切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，并阻止轉(zhuǎn)移進(jìn)入循環(huán)的入口點(diǎn)。

但是，盡管有最初的積極作用，但撤回藥物可導(dǎo)致腫瘤快速再生，患者的健康狀況加速下降。大多數(shù)腫瘤長(zhǎng)期對(duì)貝伐單抗產(chǎn)生耐藥性。

通過(guò)研究培養(yǎng)中的卵巢癌細(xì)胞系，WCMC-Q研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的通訊導(dǎo)致一種稱為Akt途徑的途徑的激活，該途徑導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖。這刺激了新血管的生長(zhǎng)。

雖然他們的研究表明貝伐單抗可以中和卵巢癌細(xì)胞中的VEGF，但研究小組檢測(cè)到了一種稱為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)的生長(zhǎng)因子水平。這刺激成纖維細(xì)胞的合成，成纖維細(xì)胞是結(jié)締組織中最常見(jiàn)的細(xì)胞。據(jù)報(bào)道，卵巢癌患者的FGF水平升高。

他們發(fā)現(xiàn)阻斷FGF對(duì)新形成血管的運(yùn)動(dòng)影響很小，但它嚴(yán)重?fù)p害了血管的形成。這似乎指出FGF作為血管形成中涉及的有效因子的作用。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，即使VEGF受到抑制，F(xiàn)GF也能夠在內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)Akt活化。用FGF處理內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致貝伐單抗抗性。

該團(tuán)隊(duì)用抗體中和FGF，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中Akt途徑的正常功能降低。當(dāng)貝伐單抗被添加到抗FGF中時(shí)，存在協(xié)同效應(yīng)。這表明內(nèi)皮細(xì)胞的Akt活化依賴于VEGF和FGF的分泌。

單獨(dú)阻斷FGF不會(huì)影響內(nèi)皮細(xì)胞的存活。然而，它確實(shí)逆轉(zhuǎn)了對(duì)貝伐單抗的抗性。

Rafii解釋說(shuō)，在腫瘤中，內(nèi)皮細(xì)胞不僅可以誘導(dǎo)血管形成，還可以轉(zhuǎn)化為能夠維持腫瘤生長(zhǎng)的宿主細(xì)胞。

研究人員認(rèn)為，對(duì)于對(duì)貝伐單抗耐藥的卵巢癌，F(xiàn)GF和Akt通路可能成為治療策略的目標(biāo)。

“似乎腫瘤細(xì)胞分泌的FGF可以作為促血管生成細(xì)胞因子起作用。目前尚不清楚FGF是否是唯一負(fù)責(zé)任的[因子]，“他補(bǔ)充道。

該研究進(jìn)一步闡明了抗VEGF治療臨床耐藥機(jī)制。“我們正朝著更好的理解邁進(jìn)......但我們?nèi)匀粵](méi)有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的解決方案，”拉菲說(shuō)。“這些研究為進(jìn)一步探索開(kāi)辟了更多的途徑而不是治愈，”他強(qiáng)調(diào)說(shuō)。

鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如有侵權(quán)行為，請(qǐng)第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除，多謝。

推薦內(nèi)容