細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)致病性T細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的命運決定

患有自身免疫性疾病(例如多發(fā)性硬化癥，炎癥性腸病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)的患者在兩種類型的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞之間存在失衡。介導(dǎo)慢性炎癥的破壞性Th17細(xì)胞升高，抑制炎癥反應(yīng)并在自身免疫性疾病中起保護作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或Treg細(xì)胞減少。

兩種細(xì)胞都與相同的前體-幼稚的CD4 T細(xì)胞-區(qū)別開來，它們轉(zhuǎn)變?yōu)門h17或Treg細(xì)胞的開始都是從相同的信號開始的。隨后，命運的決定發(fā)生了，就像路上的叉子一樣，引導(dǎo)變化中的CD4細(xì)胞成為炎癥性T細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

由阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校UAB細(xì)胞，發(fā)育和整合生物學(xué)系副教授Laurie Harrington博士領(lǐng)導(dǎo)的新的臨床前研究表明，細(xì)胞代謝在調(diào)節(jié)這一命運決定中起著關(guān)鍵作用。決定在CD4 T細(xì)胞活化的早期發(fā)生。這為操縱T細(xì)胞的細(xì)胞代謝提供了一種新的，有希望的治療干預(yù)手段，以調(diào)節(jié)慢性自身免疫性疾病中致病性Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞之間的平衡，這是一個可能性。這項研究發(fā)表在《細(xì)胞報告》雜志上。

激活后，已知T細(xì)胞會迅速增加新陳代謝，包括糖酵解和線粒體氧化磷酸化或OXPHOS，以滿足分化的能量需求。但是還沒有確定OXPHOS對Th17分化的確切貢獻。

UAB研究人員和紐約大學(xué)的一位同事發(fā)現(xiàn)，Th17分化過程中ATP連接的線粒體呼吸對于上調(diào)糖酵解和TCA循環(huán)代謝至關(guān)重要。令人驚訝的是，如多發(fā)性硬化癥的小鼠模型所示，通過Th17促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥也很重要。

在小鼠模型中，實驗性自身免疫性腦炎，Th17細(xì)胞引起疾病進展。對于實驗，使用Th17極化細(xì)胞因子的組合來分化收獲的CD4 T細(xì)胞。一組是極化的對照，一組在存在線粒體OXPHOS抑制劑的寡霉素的情況下極化。然后將T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到實驗小鼠中。在極化條件下接受用寡霉素處理過的T細(xì)胞的小鼠顯示出明顯的疾病發(fā)作延遲和疾病嚴(yán)重程度降低。兩組T細(xì)胞在轉(zhuǎn)移后均強烈增殖。

在機械實驗中，研究人員詳細(xì)介紹了在存在或不存在寡霉素的情況下極化的細(xì)胞之間不同的早期分子事件。這些包括上調(diào)或下調(diào)的基因集，Th17或Treg細(xì)胞標(biāo)記物的存在與否，Th17分化所需的簽名轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)以及在T細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)中起作用的基因產(chǎn)物的表達(dá)。

命運決定的時機出乎意料。在一項實驗中，僅在最初的24小時內(nèi)，將CD4 T細(xì)胞暴露于Th17極化條件下，同時存在寡霉素。然后洗滌它們，并使其在偏振條件下繼續(xù)分化。短暫暴露于寡霉素的影響是缺少Th17標(biāo)記的T細(xì)胞，而是顯示Treg細(xì)胞的標(biāo)志，包括Foxp3的表達(dá)。因此，短暫的早期暴露于寡霉素影響了Foxp3的命運決定。

總的來說，Harrington說：“線粒體OXPHOS的抑制作用在多發(fā)性硬化小鼠模型中消除了Th17的致病性，并導(dǎo)致在Th17條件下產(chǎn)生功能抑制性Treg 細(xì)胞。”

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