研究人員確定有助于狼瘡發(fā)展的酶
貝絲以色列女執(zhí)事醫(yī)學中心(BIDMC)的研究人員已經(jīng)鑒定出一種酶,該酶在系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型和狼瘡患者的血液樣本中均顯著升高。今天發(fā)表在《臨床研究雜志》上的最新研究結果表明,抑制SHP-2酶可以顯著減輕狼瘡癥狀-包括皮膚病變,脾臟增大和腎功能衰竭-并表明開發(fā)SHP-2抑制劑藥物可以為這種經(jīng)常使人衰弱的疾病提供一種新的治療方法。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性自身免疫性疾病,會引起全身全身炎癥和組織器官系統(tǒng)受損。目前尚無治愈這種疾病的方法,這種疾病主要在20多歲和30多歲的年輕女性中發(fā)作,估計在美國影響了150萬人,在世界范圍內至少影響了500萬人。
高級作者Maria Kontaridis博士解釋說:“ SHP-2可能導致細胞因子分子的過度產(chǎn)生。”該博士是BIDMC心血管研究所基礎心臟病學研究計劃的臨時主管,哈佛醫(yī)學院的醫(yī)學助理教授。“對于狼瘡患者,我們知道細胞因子會觸發(fā)炎癥,導致免疫細胞功能障礙,并導致器官損傷。”
Kontaridis的母親與狼瘡作斗爭已有25年以上,他花了十多年的時間研究一種稱為蛋白質酪氨酸磷酸酶的酶的基因突變。她以前的工作表明,這些蛋白質中的突變會改變細胞信號傳導途徑,從而導致發(fā)展出一系列罕見的先天性心臟病,稱為RASopathies。幾年前,Kontaridis在得知50多名患有稱為Noonan綜合征的RAS疾病的兒童也發(fā)展為狼瘡之后,Kontaridis假設磷酸酶活性與全身自身免疫性之間可能存在關聯(lián)。
狼瘡小鼠模型的初步測試顯示,與一組對照組小鼠相比,SHP-2酶的活性提高了四到六倍。第一作者,建塔迪斯實驗室的博士后研究員,醫(yī)學講師王建勛博士說:“然后,我們通過檢查狼瘡患者分離的血細胞,驗證了這一發(fā)現(xiàn),并發(fā)現(xiàn)SHP-2活性也顯著高于正常水平。”在HMS。
接下來,研究人員進行了一系列生化分析,以確定SHP-2參與狼瘡發(fā)生的機制,并利用SHP-2酶的新型抑制劑來表明其抑制作用可能導致SHP-2酶的改善。疾病。Kontaridis說:“由于藥物治療,小鼠發(fā)生了顯著變化。” “動物的壽命增加了,特征性的皮膚病變得以消除,脾臟增大了,大小也縮小了,最顯著的是腎臟正?;?。”
當研究人員繼續(xù)研究分子水平上的變化時,他們發(fā)現(xiàn)SHP-2主要影響雙陰性T細胞(免疫失調的候選標記)的增殖。
Kontaridis說:“我們知道這些T細胞是特定細胞因子分泌的原因,我們認為這些細胞因子是引起炎性細胞滲入狼瘡動物模型靶組織的原因。” “我們確定了狼瘡中由SHP-2調控的兩種特異性細胞因子-IL17 A / F和干擾素-我們認為它們都介導了SLE的致病性并引起與疾病相關的炎癥和器官損害。”
BIDMC風濕病學負責人,論文的共同作者,醫(yī)學博士George Tsokos說:“ SLE患者的治療已經(jīng)落后于其他疾病,而且不幸的是,仍然僅限于使用免疫抑制藥物。” “對這種新靶標的鑒定表明,有望開發(fā)出小分子藥物抑制劑,例如用于SHP-2,從而可以啟動狼瘡患者的臨床試驗。”
康塔里迪斯說:“我自己母親與狼瘡長達26年的斗爭激發(fā)了我的靈感,并激發(fā)了這項調查的靈感。” “我們的發(fā)現(xiàn)以及其他類似的發(fā)現(xiàn)給我們帶來了巨大希望,即有一天,將為數(shù)百萬患有這種疾病的患者提供更新,更好的治療選擇。”
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