膽汁淤積的臨床診斷思路與治療

復旦大學附屬中山醫(yī)院消化科王吉耀

膽汁流形成的機制：肝細胞的攝

入、排泌；膽管上皮細胞的排泌；腸道內(nèi)

皮細胞的重吸收。

正常膽汁的形成與分泌

正常膽汁的形成和分泌是一個復雜的過程。循環(huán)的有效進行依賴于細胞表達的主要轉運蛋白體系共

同協(xié)調(diào)作用（見圖-1）。

肝細胞水平的主要轉運蛋白體系

肝細胞通過基膜側和毛細膽管膜上

的一系列轉運體和能量供應，以及在細

胞質(zhì)內(nèi)轉運機制，形成毛細膽管膽汁流。

在基側膜上主要有兩類膽鹽攝取系統(tǒng)：

①Na+依賴性膽鹽攝取系統(tǒng)：Na+依賴性

的?；撬峁厕D運蛋白（NTCP），為主要

的膽鹽攝取系統(tǒng)，形成膽鹽依賴性膽汁

流。通過該途徑可攝取80％的結合膽鹽，

僅攝取不足50％的游離膽鹽。②非Na+

依賴性膽鹽攝取系統(tǒng)：主要包括有機陰

離子轉運蛋白(OATP)，此系統(tǒng)不僅可以轉運膽鹽，而且可轉運其他有機陰離子、陽離子以及某些中性化

合物。

從基側膜攝入的有機溶質(zhì)通過若干機制在細胞質(zhì)內(nèi)轉運至肝細胞頂側（毛細膽管側膜）。

肝細胞合成的和再攝入的膽鹽分泌至毛細膽管是通過肝細胞毛細膽管膜上特異性轉運蛋白介導的。

毛細膽管膜上轉運蛋白包括：（點擊進入詳細）

膽管內(nèi)皮細胞水平的主要轉運蛋白體系

肝細胞排泌至毛細膽管的最初膽汁沿膽管流動過程中，通過膽管細胞轉運蛋白體系的作用，使膽汁

成分不斷地改變以維持正常的膽汁流和膽汁的肝內(nèi)循環(huán)。

頂端膜的轉運包括：①鈉離子依賴性膽鹽攝入：在膽管細胞頂端（腔面）表達的頂端鈉依賴性膽鹽

轉運體（ASBT），ABST介導膽管膽鹽的吸收參與膽鹽的肝內(nèi)循環(huán)。②囊性纖維化跨膜轉導調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)，

是一種Cl-通道，促使Cl-分泌于膽汁。CFTR基因突變可導致囊性纖維化；③膽小管碳酸氫鹽的分泌是通

過AE2的作用實現(xiàn)的。

基側膜的轉運包括：①有機陰離子轉運多肽A：膽管細胞腔面攝入的膽鹽從基側膜流出到膽管周圍毛

細血管叢通過陰離子交換機制完成的。②MRP3（ABBC3）：除了陰離子交換機制外，攝入膽管內(nèi)皮細胞內(nèi)

的膽鹽可通過位于膽管細胞基側膜MRP3排出。③葡萄糖轉運體:將葡萄糖從膽汁吸收入血液。

腸內(nèi)皮細胞水平的主要轉運蛋白體系

排入腸道的結合膽鹽在末端結腸被高效的重吸收，主要通過腸細胞頂端膜的ASBT(SLC10A2)攝入的。

此外，OATP2B1在酸性條件下介導?；悄懰岬霓D運攝取。攝入的膽鹽在腸細胞內(nèi)通過結腸膽汁酸結合蛋白

運輸至基側膜，通過結腸細胞基側膜轉運體排泌至門脈循環(huán)。

膽汁分泌的調(diào)節(jié)

在機體膽汁轉運體系具有精細的調(diào)節(jié)功能，當細胞內(nèi)膽鹽濃度升高或疾病相關的改變時，通過轉錄

水平及轉錄后水平進行調(diào)節(jié)。肝細胞內(nèi)轉錄因子及核受體在轉錄水平及轉錄后水平調(diào)節(jié)方面起關鍵作用。

人們對遺傳性及獲得性膽汁淤積

的發(fā)生機制的認識有了新的觀念。

膽汁淤積形成的分子機制

一方面，各種病因所致的膽汁淤積的分子機制正逐步得以闡明（參見表1，2）；另一方面，膽汁淤

積的機制的確很復雜往往涉及到多個方面。

膽汁淤積在臨床的表現(xiàn)有哪些？

癥狀與體征

黃疸的深度和持續(xù)時間視不同的病因而異。皮膚瘙癢可在黃疸出現(xiàn)前發(fā)生，到膽汁淤積肝病晚期，

瘙癢可消失。長期嚴重的膽汁淤積可見皮膚黃瘤。膽汁淤積的繼發(fā)表現(xiàn)：脂肪吸收障礙導致脂肪瀉，脂

溶性維生素D、K、A吸收不良導致骨?。ü琴|(zhì)疏松和軟化、骨痛、骨折）、夜盲癥和出血傾向等。膽汁

淤積的臨床表現(xiàn)如表-3。

實驗室檢查及輔助檢查

高膽紅素血癥：主要是結合膽紅素升高，血清膽紅素，或結合膽紅素/總膽紅素的比值比血清堿性磷

酸酶和膽酸更敏感。

血清堿性磷酸酶：血清堿性磷酸酶（ALP）升高是膽汁淤積最具特征的肝功能異常，通常首先出現(xiàn)。

血清g-谷氨酰轉肽酶：血清g－谷氨酰轉肽酶（GGT）存在于肝細胞的毛細膽管膜及小膽管細胞頂端

膜上。在大多數(shù)膽汁淤積疾病GGT均不同程度升高，然而在1型進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積和良性復發(fā)

性肝內(nèi)膽汁淤積患者血清水平通常正常，但肝組織內(nèi)酶的活性升高。

血脂與血清脂蛋白：慢性膽汁淤積患者血脂常顯著升高，主要是磷脂和總膽固醇。因膽固醇以脂滴

形式從膽汁排出，并與膽酸結合成混合微粒。血清脂蛋白也增加，系低密度脂蛋白增加，而高密度脂蛋

白則降低。有一種異常的脂蛋白X（屬于低密度脂蛋白）增高，具有鑒別意義。

影像學檢查：主要包括，超聲檢查、CT、MRCP、MRI、ERCP、PTC等檢查了解有膽道梗阻及梗阻的具

體病因。

膽汁淤積的機制、病因復雜，對病

因正確的識別始終是臨床醫(yī)師面臨的挑

戰(zhàn)。

膽汁淤積的診斷與鑒別診斷的方法有哪些？

是否是膽汁淤積？

根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及必要的實驗室檢查，膽汁淤積易于識別。重點排除肝細胞性黃疸和溶血性黃

疸。

是何原因導致的膽汁淤積？

在明確膽汁淤積存在后，重點是找到膽汁淤積的病因，這對膽汁淤積的進一步治療至關重要。

是肝內(nèi)膽汁淤積還是肝外膽汁淤積

通常膽汁淤積可能根據(jù)病變受累的部位分為肝外膽汁淤積（是大膽管受累）和肝內(nèi)膽汁淤積（小膽

管、微膽管及肝細胞病變所致），做出這樣的區(qū)分有著重要的臨床現(xiàn)實意義。一旦膽汁淤積確定，就應

根據(jù)超聲和CT等影像學檢查明確有無大膽管梗阻、肝內(nèi)膽管擴張。進而確定是肝內(nèi)膽汁淤積還是肝外膽

汁淤積。對肝外膽汁淤積可進一步通過MRCP/ERCP/PTC/超聲內(nèi)鏡等檢查，病因診斷不困難。此外，注意

部分肝內(nèi)膽管疾病導致的膽汁淤積實屬于肝外膽汁淤積，并無膽管的擴張。對肝內(nèi)膽汁淤積還要明確是

遺傳性還是獲得性的。常見的肝外膽汁淤積的病因如表-4。

是遺傳性膽汁淤積還是獲得性膽汁淤積?

主要針對肝內(nèi)膽汁淤積的病因診斷來說，明確是遺傳性還是獲得性膽汁淤積有重要意義，因為遺傳

性膽汁淤積的識別都是基于排除獲得性膽汁淤積的病因，才能明確。常規(guī)的影像學檢查顯示大膽管正常，

排除肝外膽汁淤積，一般應當作肝穿刺以探索肝實質(zhì)性病變。膽汁流受阻的典型組織形態(tài)學改變?yōu)楦渭?/p>

胞漿可見膽紅素顆粒，膽小管中“膽栓”濃縮，以中心周圍最突出。以羽毛樣變性和局灶性壞死表現(xiàn)的

散在性肝細胞損傷，可能是膽鹽造成的。門管區(qū)輕度水腫和多核細胞性炎癥。長期梗阻時可見膽小管增

生的典型改變。膽管梗阻如未解除，門管區(qū)周圍纖維化程度增加，肝細胞則趨萎縮。長期膽管梗阻可致

肝硬化。但應當注意，一次性肝活檢所見可能不能反應肝組織的全面。常見的肝內(nèi)膽汁淤積的病因見表

-5。

膽汁淤積的治療

基礎病因治療對基本病因明確的膽汁淤積，如有可能均應力爭根治或控制基礎疾病。如腫瘤、結石所

致的梗阻，可通過手術根治性腫瘤切除或ERCP取石；修復膽道狹窄則可使膽道引流恢復正常；膽小管的

免疫性損傷，免疫抑制劑可能有效；對于藥物性膽汁淤積及時停有關的藥物至關重要。

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肝移植

總結：膽汁淤積(cholestasis)不是一種疾病，而是一組疾病的共同的臨床癥狀，稱為膽汁淤積

綜合征更為恰當。膽汁淤積綜合征在臨床上常見。傳統(tǒng)的觀念認為膽汁淤積是肝內(nèi)、外梗阻因素造成膽

汁形成后流動受阻，這種僅僅基于解剖學上的理解顯然是不夠全面的。目前認為：膽汁淤積是指膽汁生

成障礙或/和膽汁流動障礙。

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