DNA片段的重復(fù)在人類基因組中是常見的。已經(jīng)提出重復(fù)作為進(jìn)化機(jī)制，但它們也可以與人類疾病相關(guān)聯(lián)。來自馬克斯普朗克分子遺傳學(xué)研究所和Charité - UniversitätsmedizinBurlin的科學(xué)家們現(xiàn)已證明，根據(jù)它們在基因組中的位置，重復(fù)可以導(dǎo)致形成稱為拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域(TAD)的新功能單元。在自然雜志上研究人員描述了不同大小的DNA片段的重復(fù)是如何產(chǎn)生新的TAD以及重復(fù)基因如何獲得新功能的。該機(jī)制代表了新基因功能在進(jìn)化過程中如何產(chǎn)生的可能機(jī)制，并且對(duì)人類基因突變的解釋具有深遠(yuǎn)的意義。

拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域(或簡稱TAD)是基因組中的空間分離區(qū)域。它們是DNA片段，平均長度為100萬堿基對(duì)，含有一個(gè)或多個(gè)基因及其調(diào)控元件，稱為增強(qiáng)子。后者控制基因打開或關(guān)閉的時(shí)間和細(xì)胞。TAD通過邊界元素彼此分開，使得一個(gè)TAD中的基因活性獨(dú)立于相鄰TAD中的基因活性。

通過研究SOX9基因區(qū)域中各種大小的重復(fù)，馬克斯普朗克分子遺傳學(xué)研究組發(fā)展和疾病的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了以前未知的TAD功能。SOX9基因負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，該轉(zhuǎn)錄因子在骨骼和男性性發(fā)育中具有重要功能。通過分析基因組的三維結(jié)構(gòu)，研究人員能夠證明兩個(gè)大的TAD位于SOX9區(qū)域。其中一個(gè)含有SOX9基因及其調(diào)控元件; 另一個(gè)包含兩個(gè)基因，KCNJ2和KCNJ16，兩個(gè)鉀通道及其調(diào)節(jié)元件。

各種類型的重復(fù)

SOX9基因區(qū)域的重復(fù)可導(dǎo)致截然不同的臨床圖片。為了理解這些差異，研究人員研究了三個(gè)重復(fù)，其中包括SOX9基因的調(diào)控元件以及不同長度的其他DNA片段。

所檢查的第一個(gè)重復(fù)導(dǎo)致人類從女性到男性的性別逆轉(zhuǎn)。盡管擁有兩條X染色體，但受影響的個(gè)體在形態(tài)上是男性?？茖W(xué)家表明，這種重復(fù)只會(huì)影響SOX9 TAD中發(fā)生的DNA和調(diào)控元件。然而，令人驚訝的是，包括該區(qū)域但延伸至鄰近基因KCNJ2和KCNJ16并因此包含相鄰TAD的切片的較大重復(fù)對(duì)性別確定沒有臨床影響。相比之下，甚至更大的重復(fù)，不僅包括SOX9區(qū)域中的非編碼DNA，還包括鄰近的KCNJ2基因，導(dǎo)致庫克斯綜合征，這是一種遺傳性的手腳異常，其特征是沒有指甲和縮短的手指和腳趾。

TAD內(nèi)和TAD間重復(fù)

“我們必須區(qū)分TAD內(nèi)部和TAD間重復(fù)，具體取決于它們的位置，”開展這項(xiàng)工作的研究小組負(fù)責(zé)人Stefan Mundlos說。“在性別逆轉(zhuǎn)的情況下，TAD內(nèi)的調(diào)節(jié)元件(TAD內(nèi))是重復(fù)的，并且效果仍然局限于TAD。因此，只有TAD中的基因被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)，這意味著它被激活過多或者在SOX9基因的情況下，基因的活性增加，導(dǎo)致男性性別的發(fā)展，即使受影響的個(gè)體是遺傳上的女性。

由于TAD在功能上彼此分離，因此TAD內(nèi)重復(fù)僅影響一個(gè)TAD并且對(duì)相鄰TAD沒有影響。相反，在TAD間重復(fù)的情況下，不僅SOX9區(qū)域的調(diào)節(jié)元件是重復(fù)的，而且兩個(gè)TAD之間的邊界也是重復(fù)的。重復(fù)邊界定義了新的TAD(稱為neo-TAD)，其包括基因組的重復(fù)區(qū)域并將其與基因組的其余部分隔離。

“新TAD的影響取決于它所包含的基因組中的哪些元素，”蒙德洛斯說。“如果neo-TAD僅包含調(diào)控元件但沒有基因，則它對(duì)生物體沒有影響。相鄰基因通過TAD邊界與調(diào)節(jié)元件屏蔽并保持不受影響。但是，如果neo-TAD包含兩個(gè)調(diào)控元件和來自鄰近TAD的基因，后者可受新TAD內(nèi)的調(diào)節(jié)元件(增強(qiáng)子)調(diào)節(jié)，導(dǎo)致基因錯(cuò)誤表達(dá)，其可能引發(fā)異?；蚣膊　?/p>

TAD與基因和調(diào)控元件重復(fù)

這正是研究人員研究的第三次重復(fù)的情況，這引發(fā)了Cooks綜合癥。新的TAD不僅包含SOX9基因的調(diào)控元件，還包含KCNJ2基因的拷貝。然后，neo-TAD中的KCNJ2基因受SOX9基因的調(diào)節(jié)元件調(diào)節(jié)。結(jié)果，它在發(fā)育期間在錯(cuò)誤的時(shí)間和錯(cuò)誤的組織中被激活，引起與該綜合征相關(guān)的異常。

通過將TAD結(jié)構(gòu)納入遺傳改變的解釋，科學(xué)家可以比以前更準(zhǔn)確地預(yù)測突變的影響。這涉及例如導(dǎo)致遺傳性疾病的重復(fù)以及癌細(xì)胞的改變，其中通常發(fā)生重復(fù)。

重復(fù)是進(jìn)化的驅(qū)動(dòng)力之一?；虻闹貜?fù)使得拷貝可以從原始基因開發(fā)出新的和不同的特性，其原始基因不受該過程的影響。通過在neo-TAD中實(shí)現(xiàn)調(diào)控元件和基因的新組合，重復(fù)可以代表新基因功能出現(xiàn)的進(jìn)化機(jī)制。