這是每個癌癥患者心中的問題：我有多久了?基因組學(xué)家邁克爾斯奈德希望他有答案。目前，所有醫(yī)生都可以做的是將具有相似癌癥的腫塊患者分成大組，并猜測他們將與該組中的其他患者具有相同的藥物反應(yīng)或預(yù)后。但他們將人分配給這些群體的方法粗略且不完善，并且通?；谌搜矍蚴占臄?shù)據(jù)。

斯坦福大學(xué)基因組學(xué)和個性化醫(yī)學(xué)中心主任斯奈德說：“當(dāng)病理學(xué)家閱讀圖像時，只有百分之六十的時間是他們同意的。”2013年，他和當(dāng)時的研究生Kun-Hsing Yu想知道人工智能能否提供更準確的預(yù)測。

Yu將組織學(xué)圖像輸入機器學(xué)習(xí)算法，連同病理學(xué)家確定的診斷，訓(xùn)練它以區(qū)分肺癌和正常組織，以及兩種不同類型的肺癌相互之間。然后，他為這些幻燈片提供了生存數(shù)據(jù)，讓系統(tǒng)了解這些信息與圖像的關(guān)系。最后，他在新的幻燈片中添加了該模型以前從未見過的內(nèi)容，并詢問了所有重要的長壽問題。

當(dāng)病理學(xué)家閱讀圖像時，只有百分之六十的時間他們同意。

- 斯坦福大學(xué)邁克爾斯奈德

計算機可以預(yù)測哪些人的生存時間比這些特定癌癥的平均生存時間更短或更長 - 病理學(xué)家很難做到這一點。1“它的效果非常好，”Yu說，現(xiàn)在是哈佛醫(yī)學(xué)院的講師。

但斯奈德和俞認為他們可以做得更多。斯奈德的實驗室也在研究，所以他們決定不僅為幻燈片提供計算機，還提供腫瘤轉(zhuǎn)錄組。通過這些數(shù)據(jù)的組合，該模型預(yù)測患者的生存率甚至優(yōu)于單獨的圖像或轉(zhuǎn)錄組，準確率超過80%。2今天，病理學(xué)家通常根據(jù)組織顯微照片的視覺評估做出生存預(yù)測，從中評估腫瘤的階段 - 腫瘤的大小和范圍 - 等級，以及它進一步生長和擴散的可能性。但病理學(xué)家并不總是同意，腫瘤分級并不總能準確預(yù)測生存。

Snyder和Yu并不是唯一一位認識到人工智能能夠分析癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)集的能力的研究人員，這些數(shù)據(jù)集是關(guān)于圖像，一些人，以及最近兩者的結(jié)合。盡管這些工具在到達診所之前還有很長的路要走，但AI方法可以快速準確診斷，預(yù)測哪種治療方法最適合哪些患者，甚至可以預(yù)測生存率。

目前，其中一些應(yīng)用仍然是“科幻小說”，倫敦癌癥研究所的計算生物學(xué)家Andrea Sottoriva說，他正致力于人工智能預(yù)測癌癥進展并選擇合適的藥物治療特定腫瘤。“我們的目標是改變這一點。”

INPUT：圖像，輸出：診斷

在癌癥進展過度之前尋找和治療癌癥可能是提高生存率的關(guān)鍵。例如，在宮頸癌方面，早期檢測可使五年生存率超過90%。醫(yī)生可以在子宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)的前四毫米處煎炸，冷凍或切除癌前細胞，這是宮頸周圍最常出現(xiàn)癌癥的組織環(huán)。然而，一旦癌癥轉(zhuǎn)移，存活率在五年內(nèi)降至56%或更低。

早期治療在發(fā)達國家很常見，在這些國家，婦女定期進行子宮頸抹片檢查以檢查宮頸細胞是否異常，并檢測導(dǎo)致癌癥的人乳頭瘤病毒。但在發(fā)展中國家，這種放映很少見。國家癌癥研究所的醫(yī)學(xué)流行病學(xué)家Mark Schiffman說，有一個更便宜的測試保健工作者在醋酸中涂抹女性子宮頸，尋找可能表明癌癥的明顯白色區(qū)域 - 但“這種技術(shù)是如此不準確”。因此，一些健康女性接受治療，而其他人可能會遺漏癌前細胞，從而導(dǎo)致需要更多根治治療的癌癥，如化療，放療或子宮切除術(shù)。

Schiffman和其他研究小組一直在努力尋找一種方法來使醋酸篩選更加準確 - 例如，通過使用白光以外的光譜進行成像。Schiffman的團隊在美國和哥斯達黎加積累了數(shù)千張來自不同來源的子宮頸圖片，包括醫(yī)療保健專業(yè)人員用放大鏡稱為陰道鏡或手機拍攝的照片。但他即將放棄。“我們不能像其他[測試]一樣真正敏感，準確或可重復(fù)。”

然后，在2017年底，與比爾和梅琳達蓋茨基金會相關(guān)的一個名為Global Good的非營利組織達成了協(xié)議。該組織希望嘗試在Schiffman的圖像采集上進行機器學(xué)習(xí)，以查看計算機是否可以在醫(yī)生無法提供診斷時進行診斷。

因此，Schiffman與Global Good和其他合作者合作，使用一種稱為卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的特殊機器學(xué)習(xí)來分析子宮頸圖像。該算法的目標是識別圖像中的特征 - 例如，相似或不同的并排像素往往是多少 - 這有助于它獲得正確的診斷。一開始，它的準確性并不比偶然。在分析越來越多的圖像時，它權(quán)衡了這些功能以幫助它找到答案。“這是一個變得更熱，更熱，更冷，更冷，哦是的，更熱，更熱的過程。。。直到它盡可能接近，“希夫曼解釋說。

該團隊開始使用來自9,000多名女性的哥斯達黎加七年來收集的子宮頸圖像。Schiffman還積累了這些女性更準確的篩查測試數(shù)據(jù)，以及18年前有關(guān)癌前病變或癌癥診斷的后續(xù)信息。研究人員使用70%的完整數(shù)據(jù)集來訓(xùn)練模型，然后僅在其余30%的圖像上測試其性能。Schiffman無法相信結(jié)果：機器學(xué)習(xí)區(qū)分了健康組織，癌前病變和癌癥，91%是機器學(xué)習(xí)預(yù)測準確度的標準衡量標準。相比之下，人類視覺檢查的得分僅為69%。3“我從來沒有見過這么準確的東西，”希夫曼說。他確信有一些錯誤。

該小組檢查了其工作，并要求國家醫(yī)學(xué)圖書館的合作者獨立驗證該技術(shù)。沒有錯誤：機器真的很擅長識別癌前病變和癌癥。有了這個新工具，Schiffman希望開發(fā)一種低成本的宮頸癌篩查測試，將手機型相機與基于機器的圖像分析相結(jié)合。首先，他想在世界各地的成千上萬的手機宮頸圖像上訓(xùn)練他的算法。我從來沒有見過這么準確的東西。

我從來沒有見過這么準確的東西。

-Mark Schiffman，國家癌癥研究所

他不是唯一一個關(guān)注癌癥診斷智能手機的人。皮膚病變 - 可能是癌癥或良性 - 正好在表面，任何人都可以拍攝。斯坦福大學(xué)的研究人員建立了一個包含13萬張皮膚病變照片的數(shù)據(jù)庫，并用它來訓(xùn)練卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以區(qū)分良性腫塊和三種不同類型的惡性病變，準確率至少達到91%。該算法的表現(xiàn)優(yōu)于大多數(shù)21名皮膚科醫(yī)生要求評估的相同圖片。4

創(chuàng)建癌癥預(yù)測模型的主要挑戰(zhàn)是獲取足夠的高質(zhì)量數(shù)據(jù)。當(dāng)斯坦福大學(xué)的團隊從斯坦福醫(yī)學(xué)院和互聯(lián)網(wǎng)上編輯皮膚癌的圖像時，角度，變焦和照明都變化多端。研究人員不得不翻譯各種語言的標簽，然后與皮膚科醫(yī)生合作，將病變正確分類為2,000多種疾病類別。

當(dāng)然，大多數(shù)癌癥需要的不僅僅是智能手機相機才能看到正在發(fā)生的事情。觀察腫瘤中的個體細胞需要顯微鏡檢查。Yu說，科學(xué)家們還想盡可能多地收集關(guān)于一個人的臨床治療和反應(yīng)的信息，以及基因組等分子數(shù)據(jù)，但這也很難得到。“我們很少能找到患有我們想要的所有數(shù)據(jù)的患者。”

INPUT：圖像+ -Omes，輸出：生存

正如Snyder和Yu所發(fā)現(xiàn)的那樣，-omics數(shù)據(jù)(如果有的話)可以提供有關(guān)特定癌癥中涉及的分子途徑的信息，這些信息可能有助于識別癌癥類型，存活或?qū)χ委煹目赡芊磻?yīng)。在他們最初的基于圖像的研究中，研究人員共有2,186個肺組織切片，人類病理學(xué)家的疾病分類和患者存活時間。研究人員使用計算機算法從這些圖像中提取近10,000個特征，例如細胞形狀或大小，用于訓(xùn)練多種機器學(xué)習(xí)算法。

一種運作良好的方法稱為隨機森林。它會生成數(shù)百個可能的決策樹;然后那些“樹”在答案上投票，而大多數(shù)人都在這里投票。該算法在區(qū)分健康組織和兩種癌癥類型方面的準確度超過75%，并且可以預(yù)測誰比單純基于癌癥階段的模型更準確地進入高或低生存組。1“這超出了目前的病理診斷范圍，”Yu說。

在他們的后續(xù)研究中，研究人員在538名肺癌患者的組織病理學(xué)載玻片上運行他們訓(xùn)練的圖像分析算法，然后添加來自同一患者的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組，并要求“隨機森林”對他們的癌癥等級進行投票。 。15個基因的表達水平預(yù)測癌癥等級，準確率為80%。這些基因被證明與DNA復(fù)制，細胞周期調(diào)控和p53信號傳導(dǎo)等過程有關(guān) - 所有這些都已知在癌癥生物學(xué)中發(fā)揮作用。該團隊還確定了15種蛋白質(zhì) - 而不是由參與細胞發(fā)育和癌癥信號傳導(dǎo)的15種基因編碼的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)以81%的準確度預(yù)測等級。雖然研究人員沒有將此與人類表現(xiàn)進行比較，但一項病理學(xué)家的研究發(fā)現(xiàn)79%的人對肺腺癌的分級達成一致5 -建立機器和人類同樣準確。但機器走得更遠，顯然正在尋找導(dǎo)致癌癥進展的特定基因表達因子。

最后，研究人員要求計算機根據(jù)基因表達，癌癥等級和患者年齡來預(yù)測生存。利用所有這些數(shù)據(jù)，該模型實現(xiàn)了超過80%的準確性，正確地將病例分類為長期和短期幸存者，比人類病理學(xué)家，轉(zhuǎn)錄組或單獨的圖像更好。2

在Snyder和Yu的工作的啟發(fā)下，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Aristotelis Tsirigos及其同事也試圖將圖像與肺癌的遺傳學(xué)聯(lián)系起來，使用1,634張健康或癌性肺組織切片。僅基于圖像，他們的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠區(qū)分腺癌和鱗狀細胞癌，準確率約為97%。然后，研究小組提供了關(guān)于肺腺癌中10個最常見突變基因的算法數(shù)據(jù)，并且計算機學(xué)會了從病理學(xué)載玻片中預(yù)測其中6個突變的存在，準確度范圍為73%至86%。6“它運作得很好，”Sottoriva評論說，他沒有參與這項工作。“首先，它非常令人興奮。”

當(dāng)然，醫(yī)生和科學(xué)家不需要通過成像識別突變;其他測試更直接，更準確，基因測序提供了幾乎完美的癌癥基因組讀數(shù)。Tsirigos解釋說，這項研究有助于證明遺傳學(xué)和圖像特征以可預(yù)測的方式相關(guān)?，F(xiàn)在，他正在努力將組織病理學(xué)和分子信息結(jié)合起來預(yù)測患者的預(yù)后，正如Yu和Snyder的研究小組所做的那樣。Tsirigos說，只要研究人員有正確的數(shù)據(jù)輸入，這些方法應(yīng)適用于任何癌癥類型。

INPUT：-Omes，OUTPUT：腫瘤進化

即使沒有圖像，-Omics數(shù)據(jù)也可以自己使用。例如，Sottoriva及其同事正在使用基因組學(xué)來了解腫瘤的演變。一種腫瘤通常由多種細胞譜系組成，所有細胞譜系均源自相同的原始癌細胞。為了有效治療癌癥，了解這種異質(zhì)性和腫瘤進化的方式非常重要。如果治療僅對腫瘤的一部分起作用，癌癥就會復(fù)發(fā)。“這是生死攸關(guān)的問題，”愛丁堡大學(xué)計算機科學(xué)家，腫瘤進化研究合作者Guido Sanguinetti說。

通過對單個腫瘤的多個部分進行取樣，研究人員可以推斷出癌癥的進化途徑;它類似于對現(xiàn)代人類基因組進行抽樣，以追蹤各種群體回到祖先群體。來自不同患者的腫瘤，即使患有相同類型的癌癥，也往往具有截然不同的進化樹。Sanguinetti，Sottoriva及其同事認為，如果他們能夠找到癌癥傾向于遵循的共同途徑，腫瘤學(xué)家就可以利用這些信息對可能患有類似疾病進展的人進行分類，或者對藥物進行類似的反應(yīng)。

為了找到那些常見的進化樹，研究人員使用了一種稱為轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)的機器學(xué)習(xí)形式。Sanguinetti解釋說，該算法同時查看患者基因組中的所有樹，在它們之間共享信息以找到與整個組相容的解決方案。他們稱他們的工具為REVOLVER，用于癌癥的重復(fù)進化。作為第一次測試，他們發(fā)明了虛構(gòu)的腫瘤進化樹。當(dāng)他們根據(jù)這些樹木喂養(yǎng)REVOLVER基因組學(xué)數(shù)據(jù)時，它確實吐出了與發(fā)明樹相匹配的系統(tǒng)發(fā)育。

為了以眾所周知的癌癥進化形式驗證該工具，研究人員轉(zhuǎn)向了結(jié)直腸癌的惡性轉(zhuǎn)變。這發(fā)生在良性腺瘤累積已知驅(qū)動基因的突變中：例如，在APC中，然后是KRAS，然后是PIK3CA。研究人員為REVOLVER提供了一組來自9個真實良性腺瘤和10個惡性腫瘤的基因組。果然，該模型繪制了與腺瘤到癌轉(zhuǎn)變相匹配的系統(tǒng)發(fā)育樹。

然后該小組分析了腫瘤樣本，對其進展不太了解。在來自99名非小細胞肺癌患者的基因組中，REVOLVER根據(jù)腫瘤累積的突變序列確定了10個潛在的患者群。其中一些群體中的人群存活時間不到150天，而置于其他群集中的群體存活時間更長，表明這些類別具有預(yù)后價值。同樣，REVOLVER在50個乳腺癌腫瘤中發(fā)現(xiàn)了6個簇，簇之間的存活水平不同。7“我們沒想到會找到團體，真的，”Sottoriva說。“這些結(jié)果告訴我們癌癥的進展可以預(yù)測。”

Sottoriva說，醫(yī)學(xué)運行的是那種可預(yù)測的模式。AI是一種強大的工具，可幫助識別臨床相關(guān)的模式。此外，通過從模型的輸入中選擇性地消除某些數(shù)據(jù)，并查看其準確性是否下降，生物信息學(xué)家開始弄清楚計算機用來區(qū)分這些模式的特征，Tsirigos說。

目前用于癌癥研究的AI應(yīng)用僅僅是個開始。未來的算法不僅可以包含一些物體和圖像，還可以包含有關(guān)治療結(jié)果，進展以及科學(xué)家可以獲得的任何其他信息的其他數(shù)據(jù)。

“在一天結(jié)束時，”斯奈德說，“在處理像癌癥這樣的復(fù)雜疾病時，你需要一些信息。”