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        阻斷關(guān)鍵酶有助于減輕與蛋白質(zhì)折疊和脂質(zhì)應(yīng)激相關(guān)的疾病
        
			
        
				2019-01-05 09:28:21
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        在日本古代的折紙藝術(shù)中，紙張必須精確折疊并按照特定的順序來創(chuàng)造所需的結(jié)果 - 比如起重機(jī)或蓮花。這是一項復(fù)雜的追求，需要注重細(xì)節(jié)和最高精度?；罴?xì)胞中同樣精確的生物過程產(chǎn)生蛋白質(zhì)，這是生命必需的大型生物分子。蛋白質(zhì)以長串氨基酸開始生命，必須折疊成為其特定生物功能規(guī)定的三維形狀。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)沒有按預(yù)期折疊時 - 想想嚴(yán)重錯誤的起重機(jī) - 細(xì)胞激活應(yīng)力反應(yīng)意味著緩解問題。但是，嚴(yán)重或長期的壓力會產(chǎn)生急性反應(yīng)：觸發(fā)細(xì)胞死亡以保護(hù)機(jī)體。
        

        阻斷關(guān)鍵酶有助于減輕與蛋白質(zhì)折疊和脂質(zhì)應(yīng)激相關(guān)的疾病
        

        持續(xù)激活一種這樣的反應(yīng) - 未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)，或UPR-已涉及許多疾病。國際科學(xué)家團(tuán)隊，包括加州大學(xué)圣巴巴拉分校的細(xì)胞生物學(xué)家Diego Acosta-Alvear，尋求揭示這個生物學(xué)難題的一部分，研究了中心UPR成分的作用，這是一種稱為IRE1的應(yīng)激傳感蛋白(需要肌醇的酶1)，在動脈粥樣硬化。
        

        研究人員發(fā)現(xiàn)用小分子阻斷IRE1阻止了小鼠動脈粥樣硬化的進(jìn)展。研究結(jié)果發(fā)表在“ 美國國家科學(xué)院院刊”上。
        

        “一個健康的細(xì)胞有一種應(yīng)力反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)布線，病態(tài)細(xì)胞很可能容納這種布線以存活，”UCSB分子，細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)系助理教授Acosta-Alvear說。“應(yīng)激反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)控制細(xì)胞中的生命與死亡決策，并且由于病變細(xì)胞遠(yuǎn)離其舒適區(qū)，重新應(yīng)對其應(yīng)激反應(yīng)使其即使在條件不利時也能避免或延遲細(xì)胞死亡。這就是我們想要了解的：患病細(xì)胞如何做到這一點以及它為什么會發(fā)生。“
        

        當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能- 細(xì)胞制造和折疊蛋白質(zhì)的細(xì)胞最大的細(xì)胞器 - 受到損害時，UPR就會被觸發(fā)。盡管UPR通常促進(jìn)健康的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，但持續(xù)的UPR活化有時會導(dǎo)致諸如動脈粥樣硬化，脂肪斑塊在動脈壁上的沉積等疾病。了解UPR在疾病中發(fā)生的情況是闡明這一重要途徑的正常運作的關(guān)鍵 - 并提供對靶向治療發(fā)展的見解。
        

        Acosta-Alvear解釋說，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不僅由蛋白質(zhì)折疊問題引發(fā)，而且還由脂肪酸引發(fā)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的脂肪誘導(dǎo)的應(yīng)激和代謝過載可以改變其功能，引發(fā)慢性炎癥，其在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起重要作用。
        

        在這項研究中，科學(xué)家通過將飽和脂肪酸引入細(xì)胞以誘導(dǎo)脂毒性應(yīng)激來擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能。這又激活了UPR和IRE1。
        

        活性IRE1通過控制非常有效的轉(zhuǎn)錄激活因子XBP1(X-box結(jié)合蛋白-1)的產(chǎn)生，將蛋白質(zhì)折疊應(yīng)激信息傳遞給細(xì)胞核。轉(zhuǎn)錄激活因子是參與將DNA轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)錄成RNA的過程中的蛋白質(zhì)。
        

        研究人員的分析表明，XBP1負(fù)責(zé)啟動促動脈粥樣硬化基因。然后他們用阻斷IRE1的化合物治療小鼠。
        

        “最終的結(jié)果是，如果沒有產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子，那么致動脈粥樣硬化的基因就沒有開啟，這減輕了疾病的進(jìn)展，”Acosta-Alvear說。“這項研究是一項概念驗證研究，顯示阻斷這種單一的關(guān)鍵酶可以提供理想的治療效果。這是機(jī)械地了解細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)在特定環(huán)境中如何連接的第一步。”
        
			

			
          
        
			
        
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