在一項(xiàng)對(duì)未來藥物發(fā)現(xiàn)有影響的研究中，斯克里普斯研究公司的科學(xué)家表明，他們能夠?qū)⒑唵蔚幕瘜W(xué)藥品轉(zhuǎn)變?yōu)楠?dú)特的3-D結(jié)構(gòu)，類似于自然界發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)-具有理想藥物特性的結(jié)構(gòu)。

在此過程中，他們發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致炎癥性疾病的潛在藥物，目前正在進(jìn)一步研究中。該研究發(fā)表在《自然化學(xué)》上。

Scripps研究化學(xué)博士Ryan Shenvi博士說：“我們能夠從扁平分子開始，并使用單一化學(xué)操作即可創(chuàng)建更復(fù)雜的形狀，例如藥用植物或海洋生物的代謝產(chǎn)物所期望的形狀。”該研究的教授和資深作者。“本質(zhì)上，我們找到了一種方法來彌合合成空間與天然產(chǎn)物之間的鴻溝，開辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域來探索潛在的藥物。”

大自然的優(yōu)勢(shì)

在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，自然界制造的化合物被認(rèn)為比由簡單化學(xué)原料產(chǎn)生的合成分子具有某些優(yōu)勢(shì)。它的大部分與形狀有關(guān)：所謂的“ 天然產(chǎn)物 ”往往具有復(fù)雜的球形3-D結(jié)構(gòu)，可以更精確地與體內(nèi)分子結(jié)合，從而提供有利的藥物屬性，例如減少副作用。

另一方面，在藥物開發(fā)的早期階段中使用的合成分子通常是扁平的簡單結(jié)構(gòu)，更可能與體內(nèi)其他分子發(fā)生廣泛的相互作用。但是，由于它們很容易創(chuàng)建，因此可以更廣泛地用于實(shí)驗(yàn)。當(dāng)科學(xué)家們正在尋找一種治療特定疾病的新藥時(shí)，他們通常會(huì)轉(zhuǎn)向數(shù)百萬個(gè)合成分子的文庫，以期在大海撈針中找到針頭。

Shenvi說：“但是更大的干草堆并不一定意味著您會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的針頭。” “通常意味著更多的干草。”

逃離平地

因此，Shenvi和他的Scripps研究實(shí)驗(yàn)室一直致力于創(chuàng)建新工具來“逃離平地”，或者比主導(dǎo)傳統(tǒng)藥物篩選庫的扁平分子構(gòu)建更好的候選藥物?！蹲匀换瘜W(xué)》中描述的方法依賴于申維小組在2015年偶然發(fā)現(xiàn)的令人驚訝的化學(xué)反應(yīng)。

申維實(shí)驗(yàn)室的博士前研究員本杰明·霍夫曼(Benjamin Huffman)說：“沒人能預(yù)料到這種反應(yīng)會(huì)奏效。” “我們甚至嘗試了目前正在推廣的基于人工智能的預(yù)測(cè)技術(shù)。”

但是由于該實(shí)驗(yàn)相對(duì)較快，霍夫曼和申維決定無論如何都要嘗試，在稱為丁烯酸的簡單化學(xué)化合物上進(jìn)行測(cè)試，該化合物是玉米油精煉行業(yè)的副產(chǎn)品。令他們驚訝的是，這些化合物幾乎瞬間結(jié)合在一起，它們的電子云連接在一起，形成了一個(gè)意想不到的復(fù)雜性的新分子。反應(yīng)的驚人速度激起了他們的興趣，并暗示了一種不尋常的推動(dòng)力，可能被證明是普遍的。

申維說：“我們的下一步是確定該反應(yīng)是否可以與其他具有不同性質(zhì)的分子一起起作用。” “因此，我們收集了這些不尋常結(jié)構(gòu)的一小部分。”

變形速度轉(zhuǎn)換

最初的實(shí)驗(yàn)表明，該反應(yīng)對(duì)許多不同類型的平面合成分子具有相同的作用，將它們轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧?-D形狀，看起來像是活細(xì)胞可以產(chǎn)生的形狀。

然后，研究的主要部分試圖追溯了解反應(yīng)是如何發(fā)生的，這需要與加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的Kendall Houk博士和博士后研究員Shuming Chen博士合作。 .D。，在Houk的實(shí)驗(yàn)室中。挑戰(zhàn)之一是反應(yīng)的速度。它發(fā)生的速度非常之快，使常用的測(cè)量工具變得無用。

申維將電視連續(xù)劇《星際迷航》中對(duì)“ 扭曲驅(qū)動(dòng) ” 的反應(yīng)進(jìn)行了比喻，它使星際旅行者能夠比以往更快地到達(dá)太空新領(lǐng)域。但是，這種化學(xué)扭曲驅(qū)動(dòng)力使研究人員能夠探索遙遠(yuǎn)地區(qū)的化學(xué)空間。

該方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種潛在的新藥先導(dǎo)：一種抑制已知在自身免疫性疾病中起作用的蛋白質(zhì)表達(dá)的化合物。

將化合物收集物交給Calibr的高通量篩選設(shè)備后，Scripps Research研究人員科學(xué)家Emily Chin博士和化學(xué)系的Luke Lairson教授立即為其中一個(gè)分子鑒定了其中的一種分子。它的能力作用于稱為cGAS / STING的細(xì)胞信號(hào)通路。該途徑在炎癥中起關(guān)鍵作用，并與自身免疫疾病有關(guān)。Lairson和Shenvi實(shí)驗(yàn)室正在繼續(xù)研究可能的鉛。

申維說：“我們現(xiàn)在正在退后一步，仔細(xì)分析化學(xué)反應(yīng)，看看是否可以將這種結(jié)果擴(kuò)展到其他領(lǐng)域。” “我們的目標(biāo)是模糊合成和天然產(chǎn)品空間之間的界限，并能夠發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的新機(jī)制。”

該研究的作者是本杰明·霍夫曼(Benjamin J.Huffman)，陳淑明(Shuming Chen)，盧卡·施瓦茨(J.Luca Schwarz)，R。 Lairson，KN Houk和Ryan A.Shenvi。