澳大利亞昆士蘭大學(xué)的研究人員在多個(gè)小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了一種小分子，它可以阻止帕金森病(PD)的進(jìn)展，并改善運(yùn)動(dòng)功能。該團(tuán)隊(duì)表示，一種優(yōu)化的化合物的人體試驗(yàn)可能在未來幾年開始。

原型分子MCC950阻斷了免疫系統(tǒng)目標(biāo)NLRP3炎性小體，研究人員的調(diào)查顯示，NLRP3炎性小體在PD患者和動(dòng)物模型的大腦中被激活。這些發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)上的研究表明，慢性NLRP3激活可能是PD和多巴胺能神經(jīng)退行性變病理的關(guān)鍵機(jī)制。

昆士蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授、該研究的帶頭人特倫特·伍德拉夫博士說:“我們發(fā)現(xiàn)了一種名為NLRP3炎性小體的關(guān)鍵免疫系統(tǒng)靶點(diǎn)，這種靶點(diǎn)會在帕金森患者的大腦甚至血液中產(chǎn)生信號，從而使其活躍起來。”在談到對小鼠的研究時(shí)，他補(bǔ)充道:“每天口服一次MCC950，可以阻止NLRP3在大腦中的激活，防止腦細(xì)胞的損失，從而顯著改善運(yùn)動(dòng)功能。”

描述他們的結(jié)果在一篇題為“Inflammasome抑制防止α-synuclein病理學(xué)和多巴胺能神經(jīng)退化在老鼠身上,”研究小組表明抑制NLRP3可能存在“一個(gè)有前途的治療策略來減輕進(jìn)步在帕金森病多巴胺能退化。”

作者寫道，帕金森病是世界上第二常見的神經(jīng)退行性疾病，約占60歲以上人群的2%。這種疾病的特點(diǎn)是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損失的大腦區(qū)域,加上慢性神經(jīng)炎癥,線粒體功能障礙,和積累的錯(cuò)誤折疊α-synuclein-rich路易小體蛋白聚集形式特征。雖然目前的治療方法可以幫助控制癥狀，但它們不能解決疾病本身的過程。“目前PD的治療方法，包括左旋多巴治療和腦深部刺激，可以控制癥狀，但對潛在的疾病病理幾乎沒有影響，”作者說。“因此，迫切需要制定阻止或阻礙疾病進(jìn)展的治療策略。”

慢性小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥存在于早期PD患者的大腦中，也存在于死后的大腦中。“來自臨床、臨床前和流行病學(xué)研究的有力證據(jù)支持了多巴胺能變性過程中慢性神經(jīng)炎癥的致病作用，”該研究小組說。尚未發(fā)現(xiàn)鏈接α-synuclein病理機(jī)制,進(jìn)步的多巴胺能神經(jīng)元死亡,和慢性小膠質(zhì)神經(jīng)炎癥。

炎癥小體，包括NLRP3，是一種多蛋白復(fù)合物，作用于感知和監(jiān)測環(huán)境和細(xì)胞壓力。伍德樂夫博士的研究小組聲稱,他們的新研究提供直接證據(jù)NLRP3 inflammasome激活在驗(yàn)尸的PD患者的大腦和多個(gè)嚙齒動(dòng)物模型,以纖維α-synuclein病理學(xué)。結(jié)果表明，反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞是PD患者NLRP3炎性體的來源。

他們的初步研究證實(shí)，NLP3在PD患者死后大腦中上調(diào)，并在多巴胺能細(xì)胞丟失的部位增加炎癥小體的激活。他們指出:“我們的研究結(jié)果為PD患者死后大腦炎癥小體的激活提供了令人信服的臨床證據(jù)，證實(shí)了PD患者黑質(zhì)中關(guān)鍵的炎癥小體標(biāo)志物升高。”NLRP3 inflammasome激活還確定了不同的PD動(dòng)物模型的特點(diǎn)是多巴胺能變性由線粒體功能障礙,氧化應(yīng)激或α-synuclein病理學(xué)。

在這些小鼠模型進(jìn)一步的研究表明,纖維α-synuclein有效觸發(fā)IL-1β分泌小膠質(zhì)細(xì)胞和NLRP3激活。“……纖維α-synuclein介導(dǎo)延遲但健壯inflammasome通路的激活小膠質(zhì)細(xì)胞,”研究小組寫道。相比之下,α-synuclein沒有刺激小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的IL-1β獲得NLRP3-knockout老鼠。

研究在老鼠模型中稱為討論,概括的許多關(guān)鍵特性路易體在PD病理顯示NLRP3 inflammasome激活發(fā)生在神經(jīng)病理學(xué)的早期階段,作者說表明慢性小膠質(zhì)NLRP3-driven機(jī)制中發(fā)揮“關(guān)鍵作用”傳播纖維α-synuclein病理學(xué)。

在證明了NLRP3在人類PD大腦和動(dòng)物模型中的激活后，研究小組使用小分子抑制劑MCC950測試了阻斷NLRP3激活的效果。這種方法與開發(fā)治療帕金森病的新療法的傳統(tǒng)嘗試不同，后者的重點(diǎn)是阻斷有毒蛋白質(zhì)的積累。昆士蘭大學(xué)分子生物科學(xué)研究所教授、論文合著者馬特·庫珀博士評論說:“我們采取了另一種方法，將注意力集中在大腦中被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞上，這種細(xì)胞可以清除這些有毒蛋白質(zhì)。”“像帕金森氏癥這樣的老年疾病，我們的免疫系統(tǒng)會變得過度活躍，小膠質(zhì)細(xì)胞會引發(fā)炎癥，對大腦造成損傷。”

MCC950(原來稱為cp - 465773)是一類sulfonylurea-containing化合物最初報(bào)道的抑制劑IL-1β翻譯后加工,作者解釋。體外測試證實(shí)MCC950堵塞介質(zhì)的激活小膠質(zhì)inflammasomeα-synuclein總量。令人鼓舞的是，對多種PD動(dòng)物模型的測試也顯示，口服納米級MCC950可以改善運(yùn)動(dòng)功能，并保護(hù)動(dòng)物免受多巴胺能神經(jīng)元的損失。

“口服MCC950治療有效地阻斷了我們測試的所有PD模型中NLRP3的激活，而不考慮這些模型中不同的上游觸發(fā)器，”研究人員評論道。“MCC950有效地‘冷卻著火的大腦’，降低了小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥活動(dòng)，讓神經(jīng)元正常工作，”庫珀博士說。

進(jìn)一步分析小鼠大腦組織證實(shí)MCC950與減少α-synuclein聚合”…藥物抑制NLRP3口服有效,CNS-permeable抑制劑可以防止體內(nèi)多巴胺能變性在PD的嚙齒動(dòng)物模型,證實(shí)了病理作用NLRP3 inflammasome激活在老鼠駕駛疾病進(jìn)展,”作者總結(jié)道。“我們的研究結(jié)果表明,NLRP3 inflammasome PD-like病理生理學(xué)在嚙齒動(dòng)物中扮演著重要角色,可能代表一個(gè)可行的治療目標(biāo),以減輕神經(jīng)毒素α-synuclein病理學(xué)和由此產(chǎn)生的黑帕金森病多巴胺能神經(jīng)元的損失。”

他們指出，雖然專利過期意味著MCC950本身不能作為治療PD的商業(yè)可行的候選藥物，但已經(jīng)開發(fā)出了改進(jìn)的后續(xù)化合物，可以用于神經(jīng)退行性疾病的臨床治療。“我們利用這一發(fā)現(xiàn)開發(fā)出了改進(jìn)的候選藥物，希望在2020年進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，”伍德拉夫博士說。作者總結(jié)道:“MCC950對中樞神經(jīng)系統(tǒng)NLRP3抑制的效力和特異性，再加上長期口服給藥后的神經(jīng)保護(hù)效果和安全性，使其成為PD藥物候選藥物優(yōu)化和潛在臨床轉(zhuǎn)譯的良好先導(dǎo)。”