幾十年來，人們一直認(rèn)為有毒的糖脂神經(jīng)氨酸的形成會導(dǎo)致Krabbe病(球狀細(xì)胞白細(xì)胞營養(yǎng)不良)，這是一種罕見的致命致命性疾病，通常在一歲之前就被診斷出并迅速發(fā)展成死亡。位于圣路易斯的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的新研究不僅證明了這一假設(shè)正確，而且還發(fā)現(xiàn)了小鼠中的精神素來源，并確定了可能的治療策略。

該研究發(fā)表在《美國科學(xué)院學(xué)報》上的一篇題為“ 克拉伯病中酸性神經(jīng)酰胺酶的基因消融證實(shí)了精神病假說并確定了新的治療靶標(biāo) ”的 論文上。

克拉伯病屬于一種稱為白細(xì)胞營養(yǎng)不良的疾病，是由脫髓鞘引起的，脫髓鞘是神經(jīng)細(xì)胞周圍保護(hù)性覆蓋層的喪失，從而確保了神經(jīng)信號的快速傳遞。神經(jīng)退行性疾病通常在3歲左右導(dǎo)致癲癇發(fā)作，發(fā)育退化和死亡。

長期以來，科學(xué)家一直懷疑在這種疾病中神經(jīng)絕緣被破壞，這是由于一種叫做精神苷的有毒化合物的堆積?；加羞z傳性疾病的患者缺少一種重要的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)參與了精神分裂癥的分解。但是，克拉布氏病中的精神藥物來源難以捉摸，這使得該問題無法糾正。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授馬克·桑德斯(Mark S. Sands)博士說：“嬰兒期的克拉布病總是致命的。” “這是一種令人心碎的神經(jīng)退行性疾病，一個多世紀(jì)以前就被首次描述，但是我們?nèi)匀粵]有有效的治療方法。在將近50年的時間里，我們一直認(rèn)為心理肌理假設(shè)是正確的-精神肌理的毒性堆積是所有問題的原因。但是我們永遠(yuǎn)無法證明這一點(diǎn)。”

令人驚訝的是，由研究生Yedda Li領(lǐng)導(dǎo)的Sands和他的團(tuán)隊(duì)通過實(shí)質(zhì)上給小鼠帶來了另一種致命的遺傳性疾病，證明了精神病學(xué)假設(shè)是正確的。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，帶有遺傳突變的小鼠不會導(dǎo)致Krabbe病和Farber病，這種致命病是由于丟失另一種蛋白質(zhì)而導(dǎo)致的致命疾病。Farber疾病中缺失的蛋白質(zhì)稱為酸性神經(jīng)酰胺酶，消失后，不會產(chǎn)生心氨酸，從而有效治愈了原本會患有Krabbe疾病的小鼠。

桑茲說：“我們沒想到這些小鼠會通過胚胎發(fā)育而存活下來，而胚胎發(fā)育會同時導(dǎo)致法伯氏病和克拉布氏病。” “我們認(rèn)為，這些遺傳問題的組合可能對小鼠胚胎具有致命性，或者至少引起兩種疾病的特征性問題的某種組合。老鼠不僅還活著，我們發(fā)現(xiàn)它們沒有Krabbe病-盡管具有因果遺傳學(xué)-而且我們以各種可以想象的方式對其進(jìn)行了測試。令人震驚。”

沒有精神毒藥的毒性積累，這些小鼠就不會出現(xiàn)克拉布病，這證明了這一已有50年歷史的假說。

在進(jìn)行這項(xiàng)工作時，研究人員確定了精神藥物的來源。盡管有人建議通過在半胱氨酸中加入半乳糖來合成代謝生產(chǎn)精神病苷，但這些數(shù)據(jù)表明，精神病藥物實(shí)際上是由溶酶體酶酸性神經(jīng)酰胺酶對半乳糖神經(jīng)酰胺的分解代謝脫酰作用而衍生的。

基于此，作者假設(shè)酸性神經(jīng)酰胺酶可能是治療Krabbe病的底物還原靶標(biāo)。該小組表明，對酸性神經(jīng)酰胺酶的藥理學(xué)抑制作用顯著延長了抽搐小鼠的壽命，抽搐小鼠是Krabbe病的真實(shí)鼠模型。

Sands和他的同事給患有Krabbe病的小鼠服用了一種已知為酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑的藥物。Carmofur藥物是用于治療癌癥的常見化學(xué)療法。該藥物適度延長了患有克拉伯病模型的小鼠的壽命。桑德斯說：“除草劑本身具有很強(qiáng)的毒性，因此它永遠(yuǎn)不會被用來治療這種疾病，但是我們確實(shí)顯示出了適度的治療益處。” “這項(xiàng)研究表明了一種概念證明，即我們可以用一種藥物抑制酸性神經(jīng)酰胺酶，并且可以緩解某些克拉伯病的癥狀。不過，我們將需要取得平衡，因?yàn)檫^多地抑制它會導(dǎo)致Farber疾病。”

桑茲說，他希望專門從事藥物開發(fā)的研究人員將開始為這種疾病開發(fā)一種安全有效的酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑。