弓形蟲篡奪了宿主細胞綜合應激反應有助于確保寄生蟲復制所需的養(yǎng)分
弓形蟲是一種神秘的小生物,至少可以說,因為這種寄生蟲與嚴重的感染和死亡有關,此外對于具有免疫系統(tǒng)功能的感染者來說,它是完全良性的。此外,弓形蟲感染隨意與感染動物和人類的冒險行為以及精神分裂癥和阿爾茨海默病等神經系統(tǒng)疾病有關。令人驚訝的是,這種單細胞寄生蟲能夠感染幾乎所有動物物種的細胞類型。通過接觸貓糞或污染的食物和水,人們中有多達三分之一的弓形蟲感染。
一旦進入宿主細胞,寄生蟲開始呈指數(shù)級分裂,這個過程需要大量資源。寄生蟲從宿主細胞中提取復制所需的大部分營養(yǎng)素,包括精氨酸等必需氨基酸。由于精氨酸很快從宿主細胞中耗盡,研究人員希望了解寄生蟲獲得更多氨基酸的位置,以促進其擴增至數(shù)百種。
現(xiàn)在,印第安納大學(IU)醫(yī)學院的研究人員確定了在弓形蟲感染后兩小時內發(fā)生的細胞饑餓應激反應。這項新研究的結果最近發(fā)表在PLOS Pathogens上,文章標題為“ 通過GCN2調節(jié)精氨酸轉運eIF2激酶對于細胞內寄生蟲弓形蟲的復制非常重要 ”。
“在細胞內生長和生長的病原體面臨著特殊的挑戰(zhàn),”IU藥理學和毒理學教授,研究員Bill Sullivan博士說。“細胞內病原體必須復制而不會引起警報,但為了生長,它們需要從宿主中提取營養(yǎng)素。我們的研究表明,弓形蟲只是通過劫持已經存在于宿主細胞中的饑餓反應來獲得額外的營養(yǎng)。“
在目前的研究中,研究小組使用各種突變宿主細胞來識別稱為GCN2的蛋白質被激活,因為寄生蟲消耗宿主細胞的精氨酸供應。IU的博士后研究員Leonardo Augusto博士繪制了GCN2激活后的級聯(lián)事件,使他發(fā)現(xiàn)感染弓形蟲的宿主細胞在其細胞表面表達了更多的精氨酸轉運蛋白CAT1。CAT1為受感染的細胞帶來更多的精氨酸,因此弓形蟲可以繼續(xù)狂歡。
“我們的結果顯示,當弓形蟲耗盡宿主細胞精氨酸時,宿主細胞通過蛋白激酶GCN2(EIF2AK4)磷酸化eIF2,導致誘導ATF4,”作者寫道。“增加的ATF4然后增強陽離子氨基酸轉運蛋白CAT1(SLC7A1)的表達,導致弓形蟲感染細胞中精氨酸的攝取增加。主體GCN2或其下游效應物ATF4和CAT1的缺失會降低宿主中的精氨酸水平,從而削弱寄生蟲的增殖。“
這些發(fā)現(xiàn)表明感染的宿主細胞可以感知到它們的營養(yǎng)物質被耗盡 不知道它們內部生長的寄生蟲,宿主細胞不知不覺地裝備了更多的精氨酸以彌補損失。對于寄生蟲生長和復制很重要的蛋白質如GCN2的鑒定可以作為治療細胞內病原體的有希望的新藥物靶標。
“我們的研究結果表明,弓形蟲篡奪了宿主細胞綜合應激反應,有助于確保寄生蟲復制所需的養(yǎng)分,”作者總結道。
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