雖然哺乳動物大腦中有數(shù)百個(gè)環(huán)狀RNA(circRNAs)，但一個(gè)大問題仍然沒有答案：它們實(shí)際上有什么用處?在本期“科學(xué)”雜志中，Nikolaus Rajewsky及其團(tuán)隊(duì)在柏林醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所(BIMSB)的Helmholtz協(xié)會(MDC)MaxDelbrück分子醫(yī)學(xué)中心，以及MDC和Charité的其他合作者，目前的數(shù)據(jù) - 首次將環(huán)狀RNA與腦功能聯(lián)系起來。

RNA遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過DNA與其編碼的蛋白質(zhì)之間的世俗信使。實(shí)際上，存在幾種不同種類的非編碼RNA分子。它們可以是長的非編碼RNA(lncRNA)或短的調(diào)節(jié)RNA(miR);它們可以干擾蛋白質(zhì)生成(siRNAs)或幫助實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)生成(tRNAs)。在過去的20年里，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大約24種RNA變種，它們在分子微觀世界中形成了錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。其中最神秘的是circRNAs，一種不同尋常的RNA類，其頭部與尾巴相連，形成共價(jià)閉合環(huán)。幾十年來，這些結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是一種罕見的外來RNA種類。事實(shí)上，情況正好相反。目前的RNA測序分析表明，它們是一大類RNA，在腦組織中高表達(dá)。

在線蟲，小鼠和人類中存在數(shù)千種環(huán)狀RNA

2013年，兩篇開創(chuàng)性研究表明環(huán)狀RNAs出現(xiàn)在Nature雜志上，其中一篇由Nikolaus Rajewsky及其團(tuán)隊(duì)撰寫。有趣的是，大多數(shù)環(huán)狀RNA非常穩(wěn)定，在細(xì)胞質(zhì)中漂浮數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天。系統(tǒng)生物學(xué)家提出 - 至少有時(shí) - circRNA服務(wù)于基因調(diào)控。Cdr1as是一個(gè)大的單鏈RNA環(huán)，周圍有1500個(gè)核苷酸，可能作為microRNA的“海綿”。例如，它為稱為miR-7的microRNA提供了70多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。微小RNA是短RNA分子，其通常與信使RNA中的互補(bǔ)序列結(jié)合，從而控制細(xì)胞產(chǎn)生的特定蛋白質(zhì)的量。

此外，Rajewsky和他的合作者挖掘數(shù)據(jù)庫并在線蟲，小鼠和人類中發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種不同的circRNA。其中大多數(shù)在進(jìn)化過程中都是高度保守的。“我們已經(jīng)找到了一個(gè)未開發(fā)的RNA的平行宇宙，”拉杰夫斯基說。“自出版以來，該領(lǐng)域已爆發(fā);已開展了數(shù)百項(xiàng)新研究。”

了解一個(gè)主要存在于興奮性神經(jīng)元中的圓圈

對于Science的當(dāng)前論文，系統(tǒng)生物學(xué)家與MDC的Carmen Birchmeier實(shí)驗(yàn)室合作重新考慮Cdr1as。“這個(gè)特殊的圓圈可以在興奮性神經(jīng)元中找到，但不能在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中找到，”Monika Piwecka說，他是該論文的第一批作者之一，也是大多數(shù)實(shí)驗(yàn)的協(xié)調(diào)人。“在小鼠和人類的腦組織中，有兩種稱為miR-7和miR-671的microRNA與它結(jié)合。”在下一步中，Rajewsky及其合作者使用基因組編輯技術(shù)CRISPR / Cas9選擇性地刪除了小鼠中的circRNA Cdr1as。在這些動物中，四個(gè)研究的大腦區(qū)域中大多數(shù)microRNA的表達(dá)保持不受干擾。然而，miR-7被下調(diào)并且miR-671被上調(diào)。這些變化是轉(zhuǎn)錄后的，

“這表明Cdr1通常通過將它們分開來穩(wěn)定或運(yùn)輸神經(jīng)元中的miR-7，而miR-167可能用于調(diào)節(jié)這種特定環(huán)狀RNA的水平，”Rajewsky說。如果microRNA漂浮在細(xì)胞質(zhì)中而不會在任何地方結(jié)合，它就會被分解為廢物。圓圈會阻止它，并將它帶到像突觸這樣的新地方。他補(bǔ)充說：“也許我們應(yīng)該考慮將Cdr1作為'海綿'而不是'船'。它可以防止乘客溺水，也可以進(jìn)入新的港口。“

microRNA濃度的變化對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的mRNA和蛋白質(zhì)有顯著影響，特別是對于一個(gè)名為“立即早期基因”的組。當(dāng)刺激物呈現(xiàn)給神經(jīng)元時(shí)，它們是第一波反應(yīng)的一部分。同樣受影響的是信使RNA，其編碼參與維持動物睡眠 - 覺醒周期的蛋白質(zhì)。

Cdr1as調(diào)節(jié)突觸反應(yīng)

使用單細(xì)胞電生理學(xué)，Charité研究員Christian Rosenmund觀察到突觸處的自發(fā)囊泡釋放發(fā)生率是常常的兩倍。對兩個(gè)連續(xù)刺激的突觸反應(yīng)也被改變。在MDC進(jìn)行的其他行為分析反映了這些發(fā)現(xiàn)。即使老鼠在許多方面表現(xiàn)正常，他們也無法調(diào)低對外部信號(如噪音)的反應(yīng)。在患有精神分裂癥或其他精神疾病的患者中已經(jīng)注意到類似的前脈沖抑制中斷。

這是一種日常體驗(yàn)，我們依賴于這種過濾功能：當(dāng)一聲巨響突然擾亂圖書館的安靜氛圍時(shí)，你無法避免被驚嚇。然而，同樣的爆炸在建筑工地旁邊似乎不那么具有威脅性。在這種情況下，大腦有機(jī)會處理先前的噪音并過濾掉不必要的信息。因此，驚嚇反射被抑制(預(yù)脈沖抑制)。這種基本的大腦功能允許健康的動物和人們暫時(shí)適應(yīng)強(qiáng)烈的刺激并避免信息過載，現(xiàn)在已經(jīng)與Cdr1as相關(guān)聯(lián)。

“從功能上來說，我們的數(shù)據(jù)表明Cdr1as及其與microRNA的直接相互作用對感覺運(yùn)動門控和突觸傳遞很重要，”Nikolaus Rajewsky說。“更一般地說，由于大腦是具有異常高且多樣化的環(huán)狀RNA表達(dá)的器官，我們相信我們的數(shù)據(jù)表明這些圈子存在先前未知的生物功能層。”