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        加州大學圣克魯茲分校的研究人員確定了用于細胞分裂的“主開關”的結構
        
			
        
				2019-05-30 11:21:14
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        不受調控的細胞分裂是癌癥的標志，參與控制細胞分裂的關鍵蛋白之一被稱為FoxM1。FoxM1的異常激活是癌細胞的共同特征，并且與預后不良，轉移和對化學療法的抗性相關。
        

        加州大學圣克魯茲分校的研究人員確定了用于細胞分裂的“主開關”的結構
        

        現(xiàn)在，加州大學圣克魯茲分校的研究人員已經(jīng)確定了這種蛋白質的結構 - 一種用于細胞分裂的“主要開關” - 處于無活性或“關閉”構象。這種對FoxM1結構的新理解最終可用于設計新的藥物，使蛋白質穩(wěn)定在其無活性狀態(tài)，從而阻止癌細胞不受控制的增殖。
        

        加州大學圣克魯茲化學與生物化學教授Seth Rubin解釋說，F(xiàn)oxM1是一種“轉錄因子”，一種控制特定基因活性的蛋白質。
        

        當細胞分裂時，需要制造一堆蛋白質，F(xiàn)oxM1控制這些蛋白質的所有基因。由于癌細胞一直在增殖和分裂，它們需要激活FoxM1，因此它一直是藥物開發(fā)的目標。“
        

        Seth Rubin，加州大學圣克魯茲分?；瘜W與生物化學教授
        

        這項新研究涉及魯賓實驗室與化學與生物化學助理教授Nikolaos Sgourakis的密切合作。在確定處于“關閉”狀態(tài)的蛋白質結構后，該團隊隨后弄清楚它是如何從抑制的構象轉變?yōu)榧せ罨?ldquo;開啟”狀態(tài)。研究人員于5月28日在eLife雜志上發(fā)表了他們的研究結果。
        

        該研究揭示FoxM1蛋白的兩個獨立結構域在受抑制的構象中相互作用并結合在一起。該研究還表明，當?shù)鞍踪|被激活時，這兩個結構域分離并失去其結構。大多數(shù)蛋白質折疊成有序的三維結構，這是其功能的關鍵，但是一些蛋白質起到無序線性分子的作用，沒有特定的3D結構。
        

        從先前的研究中已知，F(xiàn)oxM1被激酶激活，其將磷?；砑拥降鞍踪|上的特定位點。Rubin的團隊發(fā)現(xiàn)FoxM1在一個特定位點的磷酸化導致兩個結構域的解離，并且兩個結構域隨后變得結構紊亂。“紊亂狀態(tài)擅長的一件事就是與其他蛋白質相互作用，”魯賓說。“對于FoxM1，非活動狀態(tài)全部折疊起來。當它被激活時，它變得無序，然后它可以招募開啟基因表達所需的其他蛋白質。這是以前沒有見過的東西，它可能是轉錄因子如何從關閉狀態(tài)切換到活動狀態(tài)的一般機制。“
        

        “了解蛋白質抑制狀態(tài)的結構確實開辟了尋找能夠穩(wěn)定蛋白質的化合物的途徑，”魯賓說。“除了藥物開發(fā)之外，就對轉錄因子如何發(fā)揮作用的理解而言，從有序狀態(tài)到無序狀態(tài)的這種轉變的發(fā)現(xiàn)是一個重要的進步。”
        

        他說，確定結構并不容易。研究人員使用了一種名為核磁共振波譜的技術，利用加州大學圣克魯茲分校設施的強大新儀器。Rubin在FoxM1上的最初工作是由Santa Cruz Cancer Benefit Group資助的。這項新研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院，美國癌癥協(xié)會和Alex's Lemonade Stand Foundation的資助。
        
			

			
          
        
			
        
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