根據(jù)Walter和Eliza Hall Institute研究人員的最新研究，兩種蛋白質(zhì)之間的“碰撞和運(yùn)行”相互作用可能是導(dǎo)致細(xì)胞死亡的重要因素。

研究人員調(diào)查了激活BAX蛋白的事件鏈，這是細(xì)胞凋亡的主要形式 - 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞死亡的主要形式。針對(duì)該領(lǐng)域長期存在的問題，他們發(fā)現(xiàn)BAX通過與BAX上兩個(gè)遠(yuǎn)處位點(diǎn)的所謂“BH3-only”蛋白的瞬時(shí)相互作用而被激活細(xì)胞死亡。

由Michael Dengler博士和Jerry Adams教授領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究今天發(fā)表在Cell Reports雜志上。

乍看上去

蛋白質(zhì)BAX的激活是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟，細(xì)胞程序性死亡。

我們的研究人員揭示了BAX與'BH3-only'蛋白質(zhì)之前有爭(zhēng)議的“肇事逃逸”相互作用，這種相互作用啟動(dòng)了BAX轉(zhuǎn)化為細(xì)胞致死蛋白的轉(zhuǎn)化。

這一發(fā)現(xiàn)澄清了細(xì)胞凋亡研究中一個(gè)長期存在的問題，可以為觸發(fā)或預(yù)防某些疾病中細(xì)胞死亡的新方法的發(fā)展提供支持。

觸發(fā)細(xì)胞死亡

細(xì)胞凋亡是我們的身體去除受損或不需要的細(xì)胞的主要方式。許多不同的刺激通過啟動(dòng)激活BAX及其近親BAK的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑來觸發(fā)細(xì)胞凋亡。激活的BAX和BAK在細(xì)胞的能量工廠即線粒體中形成孔洞。一旦線粒體受損，細(xì)胞就會(huì)被迫死亡。

亞當(dāng)斯教授說，細(xì)胞凋亡研究中一個(gè)長期存在的問題是，一旦細(xì)胞死亡被觸發(fā)，BAX是如何被觸發(fā)轉(zhuǎn)移到線粒體的。“一旦將BAX嵌入線粒體的表面膜上就會(huì)激活BAX的事件已經(jīng)被充分表征 - 我們知道，死亡誘導(dǎo)BH3的蛋白質(zhì)與BAX結(jié)合，改變其形狀以破壞線粒體膜，”他說。

“有人暗示，只有BH3的蛋白質(zhì)也是BAX從其在健康細(xì)胞胞質(zhì)中的位置 - 細(xì)胞的液體內(nèi)部 - 轉(zhuǎn)移到線粒體的信號(hào)，但支持這種情況的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是有爭(zhēng)議的和弱的。”

兩步激活

為了解BAX如何與BH3-only蛋白質(zhì)相互作用，Dengler博士及其同事策略性地改變了BAX的不同區(qū)域，巧妙地改變了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。他說，通過比較這些突變形式的BAX與正常，未突變的BAX的行為，他們可以確定BAX不同區(qū)域的功能。

“一個(gè)位點(diǎn)促使BAX移動(dòng)到線粒體膜上.BHX上僅BH3蛋白與該位點(diǎn)的結(jié)合改變了BAX的結(jié)構(gòu)，釋放出將BAX錨定在線粒體上的”尾巴“。當(dāng)BH3-僅蛋白質(zhì)結(jié)合BAX上的另一個(gè)位點(diǎn)時(shí)， BAX變得能夠破壞線粒體。““我們發(fā)現(xiàn)BAX的兩個(gè)不同部分可以與僅BH3蛋白結(jié)合，”他說。“有趣的是，這些網(wǎng)站在BAX激活的不同階段起作用。

BAX激活中的這兩個(gè)不同步驟以前沒有明確區(qū)分。

“第一個(gè)早期激活步驟從來沒有得到很好的表征，因?yàn)樗坪跎婕癇AX和BH3-only蛋白質(zhì)之間短暫的”碰撞和運(yùn)行“相互作用。我們認(rèn)為這第一步可能是BAX激活的一種方式。被微調(diào)，“鄧?yán)詹┦空f。

該研究涉及與澳大利亞同步加速器和CSIRO協(xié)同結(jié)晶中心協(xié)助的研究所結(jié)構(gòu)生物學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究人員的合作。“結(jié)構(gòu)生物學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)是理解BAX如何被激活的關(guān)鍵技術(shù)，”鄧?yán)詹┦空f。

除了解釋如何執(zhí)行細(xì)胞死亡的關(guān)鍵細(xì)節(jié)之外，該研究可能在未來導(dǎo)致新的藥物類別改變BAX功能。

“BAX是細(xì)胞死亡的關(guān)鍵介質(zhì)，許多主要疾病涉及細(xì)胞死亡過少或過多。我們的發(fā)現(xiàn)可能最終支持尋找通過激活BAX促進(jìn)細(xì)胞凋亡的藥物，BAX可能具有治療癌癥的潛力。相反，阻斷BAX活化的藥物可以幫助預(yù)防神經(jīng)退行性疾病或中風(fēng)中發(fā)生的有害細(xì)胞死亡，“亞當(dāng)斯教授說。