在童話故事中，將青蛙變成王子，將仆人變成公主或?qū)⑹笞兂神R的一切都是魔杖的浪潮。但在現(xiàn)實世界中，將一個生物轉(zhuǎn)化為另一個生物并不容易。僅在最近幾年，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)如何使用微小的個體活細(xì)胞。事實上，通過發(fā)現(xiàn)如何將普通人類皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞 - 胚胎中發(fā)現(xiàn)的同一種細(xì)胞，獲得諾貝爾獎的團(tuán)隊獲得了諾貝爾獎。經(jīng)過艱苦的努力，這些細(xì)胞可以長大成為體內(nèi)任何其他類型的細(xì)胞。在過去的十年中，這種耗時的轉(zhuǎn)化技術(shù)為從出生缺陷到癌癥等許多疾病的發(fā)現(xiàn)打開了大門。

但是，如果科學(xué)家能夠切出一步，從皮膚細(xì)胞直接進(jìn)入任何其他類型的細(xì)胞呢?“美國國家科學(xué)院院刊”上的一篇新論文提出了一種方法 - 并避免生成誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的其他技術(shù)所涉及的所有中間步驟。

在論文中，他們提出了一種方法來利用現(xiàn)有的有關(guān)DNA活動的大量數(shù)據(jù)，并直接重新編程細(xì)胞。該公式還提供了一個藍(lán)圖，用于確定因子的最佳組合以及何時應(yīng)添加它們以完成此重新編程。使用這個公式，作者能夠推斷出諾貝爾獎獲得團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的因素，這個過程需要多年的反復(fù)試驗。

這一概念由密歇根大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊與馬里蘭大學(xué)和哈佛大學(xué)的同事共同開發(fā)，將基因組結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)的生物學(xué)信息與一些數(shù)學(xué)相結(jié)合，使用一種稱為數(shù)據(jù)引導(dǎo)控制的方法。該論文的作者包括Roger Brockett，博士。哈佛大學(xué)和密歇根大學(xué)數(shù)學(xué)系主任Anthony Bloch博士

雖然本文闡述了一種轉(zhuǎn)化細(xì)胞的算法 - 并成功預(yù)測了重編程細(xì)胞已知的因子 - 但它并未直接在實驗室中測試該公式。作者計劃進(jìn)一步測試他們的方法，并希望密歇根州和世界各地的科學(xué)家能夠嘗試它。

如果它結(jié)出果實，他們預(yù)測它可能具有應(yīng)用，包括再生患病或丟失的組織，以及抗癌。“身體中的細(xì)??胞自然是專門的，”新生物學(xué)高級作者，生物信息學(xué)和數(shù)學(xué)研究員Indika Rajapakse博士說。“我們提出的建議可以提供做同樣的快捷方式，幫助任何細(xì)胞成為靶細(xì)胞類型。”

Rajapakse指出，直接重新編程的想法并不新鮮。在20世紀(jì)80年代后期，由已故科學(xué)家Harold Weintraub領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊通過將細(xì)胞浸泡在一種分子中，將細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為肌肉細(xì)胞，這種分子促使細(xì)胞DNA中的某些基因被“讀取”。Rajapakse與Weintraub的同事Mark Groudine博士一起訓(xùn)練。在Fred Hutchinson癌癥研究中心。

新模型建立在這一理念的基礎(chǔ)上，同時利用這些分子的力量，稱為轉(zhuǎn)錄因子或TF。

但是，不是將整個細(xì)胞培養(yǎng)物浸入一個TF中，科學(xué)家們的目標(biāo)是在其生命周期的特定關(guān)鍵時刻針對具有特定TF的細(xì)胞。他們建立了一個數(shù)學(xué)控制模型，用于利用現(xiàn)在可以在分子水平上了解細(xì)胞的所有信息，并將其組合起來，以確定注射TF以獲得所需細(xì)胞類型的時間和順序。

“我們現(xiàn)在有很多來自RNA和轉(zhuǎn)錄因子活性的數(shù)據(jù)，以及來自染色體配置的Hi-C數(shù)據(jù)告訴我們兩條染色質(zhì)彼此接近的頻率，我們相信我們可以從細(xì)胞的初始配置到達(dá)所需的配置，“Rajapakse說。

Hi-C技術(shù)可以讓科學(xué)家們跟蹤DNA /蛋白質(zhì)復(fù)合物中被稱為染色質(zhì)的部分的位置和接觸。因此，即使兩個基因在長鏈DNA上相隔很遠(yuǎn)，當(dāng)它們循環(huán)，折疊鏈最終彼此相鄰時，它們可能彼此緊密接觸。如果其中一個基因被“讀取”，它可能產(chǎn)生一個轉(zhuǎn)錄因子，然后啟動另一個基因的“讀取”，以及某種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，該蛋白質(zhì)以某種方式在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中起關(guān)鍵作用。

在一種類型的單元中分析這些“拓?fù)潢P(guān)聯(lián)域”所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量是巨大的。但現(xiàn)代生物信息學(xué)技術(shù)使人們更容易理解這一切。

該論文的第一作者是Scott Ronquist，博士。學(xué)生在計算醫(yī)學(xué)和生物信息學(xué)系開始與Rajapakse合作，擔(dān)任密歇根大學(xué)的本科生。他和前博士后研究員Geoff Patterson博士領(lǐng)導(dǎo)了使用Rajapakse實驗室生成的基因表達(dá)和TAD數(shù)據(jù)以及公開獲得的基因表達(dá)和TF數(shù)據(jù)來測試他們的模型。他們能夠看到數(shù)據(jù)中反映正常細(xì)胞分化速度的模式。

現(xiàn)在，他們正在密歇根州的醫(yī)學(xué)博士Max Wicha，密歇根醫(yī)學(xué)的福布斯教授，UM的學(xué)術(shù)醫(yī)療中心，以及UM綜合癌癥中心的前任主任的實驗室中進(jìn)行主動測試。“這種算法提供了一個對癌癥具有重要意義的藍(lán)圖，因為我們認(rèn)為癌癥干細(xì)胞可能通過類似的重編程途徑從正常干細(xì)胞中產(chǎn)生，”作為PNAS論文的共同作者的Wicha說。“這項工作對再生醫(yī)學(xué)和組織工程也具有重要意義，因為它提供了產(chǎn)生任何所需細(xì)胞類型的藍(lán)圖。它還展示了將數(shù)學(xué)和生物學(xué)結(jié)合起來解開自然奧秘的美麗。”