2019年3月1日，ImmunoGen宣布其在研ADC新藥Mirvetuximab Soravtansin治療III期臨床試驗(yàn)未能抵達(dá)主要終點(diǎn)，繼Eisai和Merck & Endocyte后，Immunogen不幸成為第三家在靶點(diǎn)葉酸受體α上栽跟頭的公司?？贵w偶聯(lián)藥物(Antibody-drug conjugates, ADC)的發(fā)現(xiàn)將抗體的特異性和小分子的高殺傷性結(jié)合在一起，旨在擺脫高殺傷力小分子藥物嚴(yán)重的副作用，目前已經(jīng)有4款A(yù)DC藥物上市，分別為Adcetris、Kadcyla、Besponsa和Mylotarg。

Mirvetuximab Soravtansine是一款I(lǐng)mmunoGen研發(fā)的靶向葉酸受體α(Folate Receptor α，F(xiàn)Rα)的處于臨床階段的ADC，其將能與FRα結(jié)合的人源化單克隆抗體(M9346A)和能夠產(chǎn)生細(xì)胞毒性的DM4分子通過二硫鍵連接起來，屬于ADC領(lǐng)域FRα靶點(diǎn)的first-in-class。

FRα是一種在卵巢癌中過度表達(dá)的蛋白質(zhì)，在大部分(80-96%)上皮性卵巢癌呈持續(xù)高水平表達(dá)，而在正常卵巢上皮中沒有表達(dá)，因此是一個(gè)很有吸引力的治療靶點(diǎn)。Mirvetuximab Soravtansine與FRα結(jié)合后，F(xiàn)Rα可將Mirvetuximab Soravtansine轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)部，從而其攜帶的細(xì)胞毒性分子DM4便可抑制癌細(xì)胞的有絲分裂，達(dá)到治療癌癥的效果。

2019年3月1日，ImmunoGen宣布其ADC藥物Mirvetuximab Soravtansin(IMGN853)的III期臨床試驗(yàn)FORWARD I未能達(dá)到主要終點(diǎn)，與化療相比，IMGN853未能在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上提高卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期，當(dāng)天ImmunoGen的股價(jià)即下滑近50%。

FORWARD I是一項(xiàng)評(píng)估Mirvetuximab Soravtansine作為單藥療法、治療鉑耐藥卵巢癌的療效和安全性的臨床III期研究，336名FRα陽(yáng)性患者隨機(jī)2:1接受Mirvetuximab Soravtansine或化療治療，主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS)。Mirvetuximab Soravtansine組患者的總緩解率(ORR)為22%，化療組為12%，而其PFS(HR 0.98, P 0.897)和總生存期OS(HR 0.81, P 0.248)均未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。

在表達(dá)中度或高水平FRα的患者亞群中，與化療相比，Mirvetuximab Soravtansine組患者呈現(xiàn)出更高的的ORR(24% vs 10%, P 0.014))，但均不能與前期的II期研究相比，其達(dá)到了53%的緩解率。

Mirvetuximab Soravtansine III期臨床試驗(yàn)的失敗使人們?cè)俅螌?duì)靶點(diǎn)FRα提出質(zhì)疑，在此之前已經(jīng)有兩項(xiàng)靶向FRα的臨床試驗(yàn)慘遭失敗，一是Eisa的單抗Farletuzumab，另一是Merck & Endocyte的小分子Vintafolide。

Farletuzumab是Eisa通過3.25億收購(gòu)Morphotek獲得的一種人源化單抗，在一項(xiàng)包含1100鉑敏感卵巢癌患者的III期臨床研究中，隨機(jī)等比接受Farletuzumab 1.25mg/kg、2.5mg/kg或安慰劑治療后，分析3組患者得到的PFS分別為9.5、9.7和9.0個(gè)月，即Farletuzumab組未能達(dá)到主要終點(diǎn)PFS。

Vintafolide是Merck以高達(dá)10億美元與Endocyte達(dá)成協(xié)議合作開發(fā)的新藥，其在非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌均進(jìn)行過臨床試驗(yàn)。2014年5月，Merck和Endocyte宣布，基于一項(xiàng)IIb臨床研究結(jié)果，Vintafolide在對(duì)鉑類藥物耐藥卵巢癌患者的PFS結(jié)局無效，雙方放棄進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。

靶點(diǎn)FRα在卵巢癌細(xì)胞中高表達(dá)，而在正常卵巢細(xì)胞中不表達(dá)，應(yīng)該是一個(gè)很理想的治療卵巢癌的靶點(diǎn)，然而三項(xiàng)臨床試驗(yàn)均未達(dá)到無進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)，為靶點(diǎn)FRα蒙上一層霧霾。但是，還有很多針對(duì)FRα靶點(diǎn)的產(chǎn)品處于前期臨床試驗(yàn)中，如STRO-002、TPIV200、IGEM-F/MOv18 IgE等，希望各家研發(fā)公司可以打破靶點(diǎn)FRα的魔咒，造福卵巢癌患者。