大多數(shù)瘧疾藥物旨在減少感染后的癥狀。它們通過阻止人體血液中引起疾病??的寄生蟲的復制而起作用，但它們不能防止蚊子感染或傳播。更糟糕的是，瘧疾寄生蟲正在發(fā)展對現(xiàn)有藥物的抵抗力。“在許多方面，尋找新的瘧疾藥物一直在尋找類似于阿司匹林的東西 - 它讓你感覺更好，但不一定能解決問題的根源，”伊麗莎白溫澤勒博士，教授說。加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的藥理學和藥物發(fā)現(xiàn)。

在12月7日發(fā)表在“ 科學”雜志上的一項研究中，Winzeler和她的團隊采取了不同的方法：在瘧疾寄生蟲生命周期的早期階段，當它最初感染人類肝臟時，而不是等到寄生蟲在血液中復制并制造一個人病了。

該團隊花了兩年時間從超過100萬只蚊子中提取瘧疾寄生蟲，并利用機器人技術(shù)系統(tǒng)地測試了超過500,000種化合物，因為它們能夠在肝臟階段關(guān)閉瘧疾寄生蟲。經(jīng)過進一步測試，他們將名單縮小到631個有希望的化合物，這些化合物可能成為新的瘧疾預防藥物的基礎(chǔ)。

為了加快這項工作，研究人員將研究結(jié)果作為開源，這意味著數(shù)據(jù)可以與科學界自由分享。

“我們希望，由于我們沒有對這些化合物申請專利，世界上許多其他研究人員將把這些信息用于他們自己的實驗室和國家，以推動抗瘧疾藥物的發(fā)展，”Winzeler說。

大多數(shù)瘧疾病例是由蚊子傳播的寄生蟲惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)或間日瘧原蟲(Plasmodium v??ivax)引起的。當受感染的蚊子在吃血粉時將子孢子傳染給人時，寄生蟲的生命周期就開始了。這些子孢子中的一些可能在肝臟中產(chǎn)生感染。在那里復制后，寄生蟲爆發(fā)并感染紅細胞。當這個人開始出現(xiàn)瘧疾癥狀時，例如發(fā)燒，發(fā)冷和頭痛。這也是當寄生蟲被新蚊子吸走并傳染給另一個人的時候。

為了安全起見，Winzeler和團隊在研究中使用了一種名為Plasmodium berghei的相關(guān)寄生蟲，它只能感染老鼠。他們在紐約的合作者用這些寄生蟲感染了蚊子，每個星期二，Winzeler的團隊都會收到聯(lián)邦快遞的一大盒橙色蚊子。在星期二下午，他們將提取子孢子，將它們轉(zhuǎn)移到含有1,536個小凹坑或水槽的平板上，然后將這些平板帶到位于加州大學圣地亞哥分校的Skaggs藥學和藥學院的藥物篩選設施或街對面。諾華研究基金會的基因組學研究所。

“在一個好的一周里，我們能夠測試20,000種化合物，”Winzeler說，“當然，我們收到的許多蚊子都會被干燥，冷凍或覆蓋在真菌中。”

研究小組設計了這些子孢子來產(chǎn)生熒光素酶，這種酶與螢火蟲用于產(chǎn)生指示性光暈的酶相同。然后，在藥物篩選設施中，研究人員使用機器人技術(shù)和聲波添加微量的每種化合物，每個含子孢子的一種化合物。

研究人員尋找能夠“關(guān)閉”光暈的化合物，這意味著它們殺死了寄生蟲或阻止了它們的復制能力。他們服用這些化合物，證實了它們的效力，并清除了對肝細胞有毒的化合物。他們還測試了這些化合物在其他生命周期階段抑制或殺死其他瘧原蟲物種和寄生蟲的能力。

這使他們得到了631種有希望的化合物 - 化學起點，用于開發(fā)新藥，以在癥狀出現(xiàn)之前阻止瘧疾感染，并防止它們傳播到血液，蚊子和其他人。溫澤勒說，她驚訝地發(fā)現(xiàn)許多化合物(58)阻斷了寄生蟲的電子傳遞鏈，這是一種在其線粒體中產(chǎn)生能量的過程。

該團隊接下來將仔細研究631名有希望的候選藥物，以確定對抗人類的瘧原蟲物種的肝臟階段有多少工作。Winzeler和比爾和梅林達蓋茨基金會瘧疾藥物加速器(MalDA)的成員，一個致力于加速藥物開發(fā)的國際聯(lián)盟，正在合作解開許多化合物對抗瘧疾寄生蟲的機制。

該團隊和其他人員還將繼續(xù)開展必要的工作，將這些化合物開發(fā)成可供人類食用的藥物，并有效預防肝臟階段寄生蟲復制和爆發(fā)進入血液。對于世界上沒有冷藏或大量醫(yī)療保健提供者的地區(qū)的管理而言，理想的新藥也是可負擔得起且實用的。

“很多人很難一直睡在蚊帳下或每天吃藥，”溫澤勒說。“我們?yōu)樯刂频确矫骈_發(fā)了許多其他選擇。為什么不瘧疾?瘧疾研究界一直特別合作，愿意分享數(shù)據(jù)和資源，這讓我很樂觀，我們很快就會到達那里。”

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)的一份新報告，瘧疾病例正在增加，特別是在包括馬達加斯加，尼日利亞和剛果民主共和國在內(nèi)的13個國家。2017年有2.19億瘧疾病例，而去年為2.17億瘧疾病例。2017年，約有435,000人死于瘧疾。