近日《Nature Review Drug Discovery》雜志發(fā)表文章，分析了多發(fā)性骨髓瘤(MM)的藥物市場的現(xiàn)狀。文中提到了五大新興靶點(diǎn)之一的BCMA，筆者在此就多發(fā)性骨髓瘤BCMA的研究進(jìn)展進(jìn)行梳理。

1、多發(fā)性骨髓瘤與BCMA

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖性惡性腫瘤，多發(fā)于中老年人，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，是繼淋巴瘤之后第二多發(fā)的血液系統(tǒng)腫瘤，目前仍無法治愈。美國發(fā)病率為9 /10萬(2016年)，我國發(fā)病率約為1/10萬，并呈逐年上升趨勢。

BCMA全稱為B細(xì)胞成熟抗原，也稱CD269，僅表達(dá)在成熟B細(xì)胞表面，是一種重要的B細(xì)胞生物標(biāo)記物。編碼BCMA的基因?qū)儆赥NF受體超家族成員，該受體優(yōu)先在成熟B淋巴細(xì)胞中表達(dá)，對B細(xì)胞發(fā)育和自身免疫應(yīng)答起著重要作用。該受體特異性結(jié)合腫瘤壞死因子(配體)超家族成員13b(TNFSF13B / TALL-1 / BAFF)，并導(dǎo)致NF-κB和MAPK8 / JNK活化。該受體還與各種TRAF家族成員結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞存活和增殖的信號。在多發(fā)性骨髓瘤中BCMA的表達(dá)增加，促增殖信號增強(qiáng)，最終癌化。因此在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上BCMA的表達(dá)水平顯著高于健康的漿細(xì)胞。

2、現(xiàn)有療法

• 誘導(dǎo)化療：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松(VCD)或來那度胺+硼替佐米+地塞米松等

• 維持治療：來那度胺、硼替佐米

• 復(fù)發(fā)難治性MM：參加臨床試驗(yàn);或泊馬度胺、伊沙佐米、達(dá)雷木單抗

目前已上市的藥物主要是免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、激素類、細(xì)胞毒類化療藥以及單抗類。其中，免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺為該類產(chǎn)品中當(dāng)之無愧的明星產(chǎn)品，2017年全球銷售額達(dá)81億美元，2018年前三季度的銷售額達(dá)71.4億美元。

3、BCMA研究進(jìn)展

作為多發(fā)性骨髓瘤的一個(gè)新興靶點(diǎn)， BCMA的研發(fā)方向主要集中在CAR-T療法、ADC以及雙特異性抗體療法上，其中進(jìn)展最快的是Bluebird的BB2121。

• CAR-T

bb2121：在2018的ASCO會議報(bào)道了bb2121的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果。這是一項(xiàng)劑量遞增的臨床試驗(yàn)，輸注CART細(xì)胞的數(shù)量分別為50×106、150×106、450×106、800×106，患者接受氟達(dá)拉濱-環(huán)磷酰胺預(yù)處理休息2天后接受CAR-T細(xì)胞治療。100%患者既往接受了硼替佐米及來那度胺治療，其中大于60%患者對二者耐藥。50×106劑量組客觀緩解率(ORR) 33.3%，150×106組ORR 57.1%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)沒有達(dá)到，>150×106組ORR 95.5%，中位DOR 10.8月。在輸注CAR-T細(xì)胞≥150×106的18例患者中，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為11.8月。

BB21217：bb21217是新一代靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法。它與上一代CAR-T療法相比，提高了CAR-T細(xì)胞在人體中的持久性，從而讓這些細(xì)胞的療效持續(xù)時(shí)間更長。治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在12名接受bb21217的患者中，83%(n=10)的患者出現(xiàn)客觀臨床緩解。在數(shù)據(jù)收集截止日，10名產(chǎn)生響應(yīng)的患者中9名患者的緩解得到維持，其中3名達(dá)到完全緩解(CR)，2名達(dá)到非常好的部分緩解，4名達(dá)到部分緩解。

JCARH125：是新基開發(fā)的一款BCMA CAR-T細(xì)胞療法。在一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)中，入組患者共44名，均至少接受過三次治療，包括符合條件的自體干細(xì)胞移植，蛋白酶體抑制劑，免疫調(diào)節(jié)藥物和抗CD38單克隆抗體。整體ORR 82%(n = 36/44);最低劑量[50x106 CAR T細(xì)胞]ORR為79%，CR43%。

LCAR-B38M：LCAR-B38M 是一種靶向BCMA的雙特異性CAR-T療法。LCAR-B38M所用的與BCMA雙表位結(jié)合的基團(tuán)具有高度親和力，在結(jié)構(gòu)上不同于其他靶向BCMA的CAR。一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，57名患者接受了LCAR-B38M CAR-T細(xì)胞回輸。總體緩解率(ORR)為88%(95% CI：76% - 95%)。其中，有42名患者完全緩解(CR)，占74%(95% CI：60% - 85%)。在42名取得完全緩解的患者中，高達(dá)39位經(jīng)檢測，微小殘留病灶(MRD)為陰性。

• ADC

ADC是抗體偶聯(lián)藥物的簡稱，通過偶聯(lián)化學(xué)毒素提高抗體對腫瘤的殺傷效果。BCMA-ADC通過抗體端結(jié)合到MM細(xì)胞表面，隨后BCMA-ADC被吞噬到細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)蛋白酶作用下釋放化學(xué)毒素，最終殺傷腫瘤細(xì)胞。

GSK2857916：BCMA 的ADC研發(fā)進(jìn)展最快的是GSK的GSK2857916。在一項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤(n = 35)I期研究中，ORR 為60%的反應(yīng)率，中位無進(jìn)展生存期7.9個(gè)月。 招募的患者不受BCMA表達(dá)的限制，且多數(shù)患者之前經(jīng)過多種治療手段，其中57%的患者至少接受5種治療，40%患者之前接受過daratumumab治療。

• 雙特異性抗體

雙特異性抗體是含有2種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體，能在靶細(xì)胞和功能分子(細(xì)胞)之間架起橋梁應(yīng)，激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)。

AMG 420：安進(jìn)(Amgen)的雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器(BiTE)AMG 420分別靶向BCMA和CD3，一端可以與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原相結(jié)合，而另一端可以與T細(xì)胞表達(dá)的受體相結(jié)合并且激活T細(xì)胞。在今年的ASH年會上，該公司公布了兩項(xiàng)1期劑量遞增試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)：在AMG 420治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)的I期試驗(yàn)中，42名至少接受過2種前期療法的患者接受了不同劑量AMG 420的治療。AMG 420在13名患者中產(chǎn)生臨床響應(yīng)，其中7名患者達(dá)到完全緩解。在400 µg/天的劑量上，患者客觀緩解率ORR達(dá)到70%(7/10)，其中4名患者微小殘留病灶(MRD)檢測為陰性。6名患者緩解期已達(dá)到7.5個(gè)月。FDA授予了AMG 420快速通道資格。