基因為身體中的細??胞提供指示，告訴他們該做什么而不是為了最佳地發(fā)揮作用。基因的微小變化(稱為突變)可能會產(chǎn)生重大影響。類似于計算機編碼中的故障，基因編碼中的故障可能導致細胞系統(tǒng)失控。然而，并非所有突變都是壞的。適應性進化過程選擇促進酵母種群和癌癥中快速和不受抑制的生長的突變。當癌細胞通過克隆自身繁殖時，許多突變傳遞給后代。其中一些是“搭便車” - 一直是騎行，但基本上是無害的 - 其他人是“驅(qū)動因素”突變，負責癌癥的增長。

這種突變可能是癌癥的最大優(yōu)勢，但它們也可能是它的致命弱點：通過治療靶向驅(qū)動突變可以抑制癌癥的生長。癌癥治療中的精準醫(yī)學建議使用基因組測序來確定哪些基因突變或突變是推動患者癌細胞生長的原因，但為了實現(xiàn)這一目標，必須能夠識別致癌驅(qū)動因素突變。

不幸的是，確切地確定哪些突變是人類基因組中的驅(qū)動因素就像試圖在眾所周知的干草堆中找到一根針。

一種可能的解決方案：查看較小的草堆中的突變。

利哈伊大學生物科學助理教授格雷戈里·朗和他的團隊正在研究基因組如何使用實驗室酵母群進化數(shù)千代，酵母的基因組大小是人類基因組的千分之一。酵母，與烘焙和釀造啤酒中使用的酵母相同，通過分裂快速繁殖，使其成為研究無性種群(如癌癥)適應性進化的良好模型系統(tǒng)。

“酵母經(jīng)歷了每90分鐘一代 - 在24小時內(nèi)十代，”郎說。“與人類癌細胞不同，我們可以在實驗室中維持數(shù)百個相同的酵母種群，然后將它們進化數(shù)千代。”

Lang和他的同事們最近采用了這種大規(guī)模的方法來量化11個實驗進化酵母群體的116個突變對生長的影響。他們發(fā)現(xiàn)只有20%的突變成功是司機; 其余的都是為了騎行。他們的研究結(jié)果已發(fā)表在美國國家科學院院刊(PNAS)的一篇文章中，該文章稱：“搭便車和上位性會引起適應人群的隊列動態(tài)”，由Sean W. Buskirk和Ryan Emily Peave共同撰寫。

“如果你想要獲得促進生長的進化上顯著的突變譜的真實圖像，需要對個體突變進行全面研究 - 使用人類基因組很難進行，”Lang說。“在我們用酵母進行的實驗中，我們能夠'洗牌'以隔離數(shù)千個孢子 - 全部來自同一個祖先 - 每個都有隨機組合的進化突變來分析。這種大規(guī)模的方法可以讓我們測量，很好精確度，每個突變的適應性效應。然后我們可以量化某些突變或突變組合對生長的重要性。“

“洗牌”以了解基因突變

一旦Lang和他的同事改組了酵母群體的基因組，他們就使用全基因組測序來推斷哪些突變或突變組合正在推動增長。

“搭便車者的頻率不會增加，”郎說。“司機將以與健身效果成正比的速度增加。”

而不是尋找常見的突變 - 正如對一些癌癥基因組所做的那樣 - 然后推斷這些突變必須是驅(qū)動因素，Lang的方法測量所有突變的影響，使得能夠識別更微妙的動力學。

通過直接測量1,000代單一酵母菌株中所有突變的適應性效應，研究人員能夠明確地識別和量化驅(qū)動突變的適應性效應，否則基于復發(fā)的方法可能會錯過。

“將我們的結(jié)果與我們曾嘗試過的先前基于復發(fā)的方法進行比較，我們發(fā)現(xiàn)我們錯過了具有'弱'或小影響的動力學，以及罕見的突變，”Lang說。

該團隊確定了一個突變組，其中突變相結(jié)合，提供的健康效益大于其個體效應的總和。換句話說，一起傳遞的兩個突變的相互作用對生長產(chǎn)生了積極的影響。它們都沒有產(chǎn)生實質(zhì)性的影響。

盡管酵母基因組已被廣泛研究，但此遺傳相互作用尚未被發(fā)現(xiàn)。

根據(jù)Lang的說法，這一發(fā)現(xiàn)說明了實驗進化的力量，以選擇增加生長的突變組合以及識別這種相互作用的方法。

郎說，他的團隊在酵母中發(fā)現(xiàn)的確切突變不太可能發(fā)生在癌癥中。然而，他認為了解酵母適應的動態(tài)可以提供對其他系統(tǒng)(如癌癥)中基因突變動態(tài)的深入了解。

“在酵母中，我們有工具來回答我們希望能夠為癌癥群體回答的問題類型，”Lang說

“未來的工作將包括確定酵母中的其他遺傳相互作用，”Lang說。“實驗進化是一種很好的方式，可以增強我們目前對個體突變適應的作用以及它們之間相互作用的認識，這種知識有朝一日可能導致人類醫(yī)療保健的進步。”