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        巴西擬枕葉脈絡(luò)膜合酶為靶點(diǎn)的新型抗真菌治療方法前景廣闊
        
			
        
				2018-12-27 16:43:43
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        摘要枕旁樣霉菌病是由枕旁真菌引起的一種系統(tǒng)性肉芽腫性真菌病，是一種局限性的治療手段。這項(xiàng)工作的目的是尋找新的替代方法來治療基本上被忽視的熱帶真菌病，如PCM。在此背景下，莽草酸鹽途徑的酶是提供選擇性毒性的極好的藥物靶點(diǎn)，因?yàn)檫@種途徑在人類中是不存在的，但對(duì)真菌來說卻是必不可少的。
        

        巴西擬枕葉脈絡(luò)膜合酶為靶點(diǎn)的新型抗真菌治療方法前景廣闊
        

        在本研究中，我們使用了來自巴西擬枕木(Paracoccidioides brasiliensis, PbCS)的chorismate合成酶(EC 4.2.3.5)的同源模型，并結(jié)合虛擬篩選和分子動(dòng)力學(xué)測試來識(shí)別新的潛在抑制劑。其中效果最好的是CP1，它成功地遵守了藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(吸附、分布、代謝、排泄和毒性)，因此被用于體外實(shí)驗(yàn)。我們證明CP1結(jié)合離解常數(shù)為64±1μM重組chorismate合酶從p .取代巴西橡膠樹和抑制酶活性,抑制濃度(IC50) 50% 47±5μM。與預(yù)期一樣，CP1在三個(gè)細(xì)胞系中沒有毒性。另一方面，與伊曲康唑類似，CP1能減輕小鼠肺部真菌負(fù)擔(dān)。此外，組織病理學(xué)分析顯示，CP1處理的動(dòng)物肺組織浸潤少，酵母細(xì)胞少，建筑面積大。因此，CP1能夠在炎癥反應(yīng)較低的小鼠中控制PCM，因此是PCM治療藥物開發(fā)的一個(gè)有前途的候選和先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。
        
			

			
          
        
			
        
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