由Dominique Alfandari領(lǐng)導(dǎo)的馬薩諸塞州阿默斯特大學(xué)的發(fā)展生物學(xué)家團(tuán)隊(duì)與麻省理工學(xué)院的其他人一起在一篇新論文中報(bào)道，他們首次描述了兩種對(duì)人類發(fā)展絕對(duì)必要的轉(zhuǎn)錄因子如何受到細(xì)胞表面金屬蛋白酶，稱為ADAM13。這一發(fā)現(xiàn)增加了細(xì)胞如何在脊椎動(dòng)物胚胎中遷移，干細(xì)胞如何分化以及癌細(xì)胞如何轉(zhuǎn)移的知識(shí)。

ADAM13屬于一組稱為蛋白酶的蛋白質(zhì)，可切割其他蛋白質(zhì)以改變其功能。Alfandari說(shuō)，“五年前，我們發(fā)現(xiàn)ADAM金屬蛋白酶控制細(xì)胞中的基因表達(dá) ;之前沒(méi)有人這樣做。在這篇新論文中，我們描述了ADAM13蛋白在細(xì)胞表面影響基因的機(jī)制的細(xì)節(jié)。在細(xì)胞核中表達(dá)，這是非常了不起的。“

“我們發(fā)現(xiàn)ADAM13必須與一系列其他蛋白質(zhì)和兩種轉(zhuǎn)錄因子 tfap2-和arid3a一起使用。我們已經(jīng)描述了它們采取的每一步以及它們?nèi)绾胃淖円酝瓿晒ぷ?Arid3a在ADAM13之間穿梭于表面我們已經(jīng)看到一些ADAM可以做到這一點(diǎn)，但是，例如，ADAM9根本無(wú)法做到這一點(diǎn)，“分子生物學(xué)家補(bǔ)充道。詳細(xì)信息現(xiàn)在顯示在在線的開放存取期刊eLIFE中。

在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家牙科和顱面研究所支持的研究中，Alfandari及其同事，包括共同研究員Helene Cousin以及第一作者和博士后研究員Vikram Khedgikar，以跟蹤青蛙胚胎中的單個(gè)細(xì)胞以了解ADAM13蛋白酶如何控制蛋白質(zhì)而聞名。在顱神經(jīng)嵴中形成頜骨和面部。顱神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移對(duì)于包括人在內(nèi)的所有脊椎動(dòng)物胚胎都是常見的，并且其產(chǎn)生或遷移的缺陷導(dǎo)致嚴(yán)重的面部畸形。

他指出，經(jīng)過(guò)多年的努力，Alfandari及其同事現(xiàn)在正在深入研究ADAM蛋白質(zhì)家族的細(xì)節(jié)。“令人興奮的是，我們已經(jīng)證明，ADAM13是該家族30多個(gè)成員之一，它控制著與DNA結(jié)合的兩個(gè)必需轉(zhuǎn)錄因子，從而打開基因。”

他解釋說(shuō)，人類的arid3a可以控制細(xì)胞命運(yùn)的決定，也就是說(shuō)，它指導(dǎo)未提交的干細(xì)胞從天真的狀態(tài)區(qū)分到了解其工作的細(xì)胞。在這個(gè)角色中，arid3a可以被認(rèn)為是一種“抗干細(xì)胞因子”，因?yàn)樗鼤?huì)關(guān)閉干細(xì)胞保持幼稚的能力。阿爾凡達(dá)里打趣道，“它將孩子們趕出家門，迫使他們?nèi)W(xué)校學(xué)習(xí)交易。”

他補(bǔ)充說(shuō)，arid3a在強(qiáng)迫細(xì)胞專門化方面的特殊作用對(duì)癌癥有影響。當(dāng)細(xì)胞分化時(shí)，它們經(jīng)常停止分裂; 他們很少做到這兩點(diǎn)。通過(guò)強(qiáng)制分化，arid3a抑制細(xì)胞分裂。他解釋說(shuō)，“在一個(gè)腫瘤中，這意味著arid3a迫使腫瘤細(xì)胞保持原位并進(jìn)行工作而不是分裂。它們更為良性，傾向于保持原位而不會(huì)轉(zhuǎn)移。” 因此，具有大量arid3a的腫瘤患者的預(yù)后優(yōu)于具有少量arid3a的患者的預(yù)后，因?yàn)榫哂休^少的arid3a，其增殖更多。

Alfandari補(bǔ)充道，“也許它可以為我們提供一種控制腫瘤的新工具，如果你可以控制細(xì)胞外的ADAM活動(dòng)，你也可以控制arid3a。這是長(zhǎng)期的，我在夢(mèng)想會(huì)發(fā)生什么。我們還不知道ADAM是否可以通過(guò)這種方式控制癌癥，但這是一種新的可能性。“

至于tfap2-，迄今為止所研究的所有物種都控制著胚胎神經(jīng)板邊界處的細(xì)胞，這些細(xì)胞繼續(xù)形成聽覺，視覺和嗅覺的所有感覺器官，以及所有的顱面結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)室主任指出，“tfap2-在脊椎動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中幾乎定義了這組細(xì)胞”。

“對(duì)于我們的工作來(lái)說(shuō)，這非常重要，因?yàn)樗兄谖覀兞私馍窠?jīng)嵴細(xì)胞如何獲得其專業(yè)化并了解如何以及在何處移動(dòng)。它還表明其他類型細(xì)胞中的ADAM蛋白可能調(diào)節(jié)相似的過(guò)程。”

該分子生物學(xué)家說(shuō)，ADAM13被認(rèn)為是“低調(diào)的球員，這是不被認(rèn)為是至關(guān)重要的。” 實(shí)際上，他認(rèn)為ADAM蛋白質(zhì)是一種微調(diào)機(jī)制，就像足球比賽邊線的教練一樣。“如果你失去教練，即使效率較低，團(tuán)隊(duì)仍可繼續(xù)運(yùn)作。如果胚胎缺失ADAM13，它可以存活，但有出生缺陷。”

然而，轉(zhuǎn)錄因子arid3a和tfap2-更為重要，更類似于四分衛(wèi)。“如果你失去四分衛(wèi)，球隊(duì)就無(wú)法繼續(xù)下去，”他說(shuō)。“如果你失去了arid3a和tfap2-alpha，這些對(duì)于胚胎來(lái)說(shuō)絕對(duì)是至關(guān)重要的，沒(méi)有它們就無(wú)法生存。”

在未來(lái)，Alfandari說(shuō)，他的實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)定義ADAM13和arid3a的部分，它們相互通信以及arid3a如何在細(xì)胞表面的ADAM和細(xì)胞核中的基因之間穿梭。“我們的目標(biāo)是找出控制 arid3a 的特定蛋白質(zhì)序列，”他指出。“那還需要五年時(shí)間。”

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