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超級真菌耐藥性

“致死率高達60%” “各種藥物治療無效”“被美國疾病預防控制中心列為‘緊急威脅’”……近日，一系列海外信息以及中國確診18例超級真菌感染的新聞成為社交媒體的熱點，一種被稱為“超級真菌”的耳念珠菌引發(fā)了一定的公眾恐慌，迅速沖上微博熱點榜單，連帶股市制藥板塊都漲停。

在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的念珠菌菌株(來源：CDC官網)

“超級真菌”是什么？它有傳染性嗎？

“超級真菌”和之前就已經爆發(fā)過的“超級細菌”一樣是一個泛指，指的是那些對多種抗生素具有耐藥性的真菌。他們對當前的臨床常規(guī)抗生素具有強大的抵抗作用，可以逃避被滅殺，因此才會對人類健康造成巨大威脅。同樣，類似與“超級細菌”，超級真菌的產生，與醫(yī)療上抗生素濫用有一定聯(lián)系，這也是這次耳念珠菌感染高發(fā)于ICU病房的原因。

ICU病房里存在大量免疫力低下的患者，同時存在大量抗生素和滅菌藥物的使用，使得普通病原菌很難存活而被淘汰，耐藥性強的“超級真菌”具有競爭優(yōu)勢，自然就生存下來了。因此，“超級真菌”在耐藥性上確實有優(yōu)勢，但往往在傳播能力、致病能力和應對復雜環(huán)境的存活能力上并沒有特殊優(yōu)勢。因此，無論"超級細菌"還是耳念珠菌，本質上都不是傳染病，不可能像SARS或禽流感那樣，在醫(yī)院以外的環(huán)境中，在普通人群中造成大流行。也是我們普通公眾不用過于擔心的原因之一。

“超級真菌”-耳念珠菌何時產生的？

這次爆發(fā)的耳道念珠菌（Candida auris，C. auris），實際上在2009年就在日本被首次報道了。它初次被從一名日本患者的外耳道分泌物中發(fā)現(xiàn)，盡管它被命名為耳道念珠菌，但它也可以影響身體的許多其他區(qū)域，引起侵入性感染，如血液感染和傷口感染。它也可以從呼吸道、尿液標本和膽道流體中分離出來。

中國首例報道的耳念珠菌感染病例的耳念樣本即是從北京大學人民醫(yī)院收治的一名患有高血壓和腎病綜合征的女性的支氣管肺泡灌洗液中鑒定出的。目前，耳念珠菌這種多重耐藥真菌在紐約、新澤西和伊利諾伊等12個州流行。截至3月31日，已引起全美613例感染，死亡率30%-60%，近50%以上的感染者在12周內身亡。

美國各州報告的念珠菌的臨床病例，截至2019年2月28日

(來源：CDC官網)

同時在全球范圍內已經有30多個國家報告了耳念感染。目前在中國大陸地區(qū)共確認18例耳念珠菌臨床感染病例。

截至2019年2月28日報告耳道念珠菌病例的國家(來源：CDC官網)

需要指出的是，由于念珠菌感染是臨床醫(yī)療環(huán)境的常見真菌感染,而耳念又極難被傳統(tǒng)實驗室方法識別出來，因此很有可能漏檢。對念珠菌菌株的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，最早的已知的耳念菌株實際上可追溯到1996年的韓國。而在中國首例耳念感染病例被報道出來之前，也很可能已經存在未被鑒別的耳念感染病例。

耳念珠菌電鏡照片

（來源：中國科學院微生物研究所真菌學國家重點實驗室黃廣華組）

30多個國家爆發(fā)了耳道念珠菌，它的威脅究竟有多大？

1、條件致病性：“乘虛而入”

要談耳念珠菌的威脅，首先我們要明白耳念珠菌屬于條件致病菌。它存在于人的皮膚及黏膜處,當機體免疫力低下時可侵襲機體,引起機會性感染。因此，對于免疫功能正常的普通人，感染耳念的機會極低，但對于ICU病房的免疫功能下降的重癥患者來說，這種感染往往是致命的（美國報告的557例病例中，致死率高達50%，但同時提到由于其中許多人患有其他嚴重疾病，也增加了他們死亡的風險。因此目前并不確定侵襲性耳念感染的患者是否比患有其他侵襲性念珠菌感染的患者更容易死亡）。

目前，關于耳念的具體致病機理的研究仍然較少，尚不清楚耳念對人體細胞的攻擊方式。不同于目前臨床上最常見的念珠菌感染白色念珠菌通過形成菌絲侵入細胞組織的方式，耳念珠菌并未觀察到這種現(xiàn)象。盡管具體致病機理仍然未知，但美國疾病控制中心提到，任何念珠菌的侵入性感染都可能是致命的。

就目前情況來說，在醫(yī)療機構住院很長時間，有中心靜脈導管或其他線路或管進入其體內的重癥患者，耳念感染的風險最高，因為這會極大的增大耳念侵入其體內的可能性。

2、多重耐藥性：“無藥可治”

耳念珠菌如此高的致死率，與其特殊的多重耐藥性導致的感染后“無藥可治”有關。目前關于耳念珠菌多重耐藥機制的研究還很少。

具體而言，研究估計，多達93％的臨床分離株對氟康唑的耐藥性增強（氟康唑是一種常用于治療全身性念珠菌感染的唑類）。最令人擔憂的是，據報道，一些分離株對所有三種主要的抗真菌藥（唑類、棘白菌素類、多烯類）均表現(xiàn)出較高的耐藥性，這種感染沒有任何治療選擇。而美國疾病控制與預防中心總結的數(shù)據是，90%以上的分離株對一種抗真菌藥物耐藥，至少30%的菌株對兩類以上藥物具有耐受性。此外，我國有少數(shù)對耳念珠菌的報告，結果顯示耐藥菌株與非耐藥菌株均存在，對氟康唑耐藥菌株占優(yōu)勢。故難以針對性治療。

如此高的多重耐藥性也是導致耳念珠菌有如此高致死率的原因之一。

3、臨床上診斷和鑒別難度高：難以分辨，容易漏檢

由于感染耳念珠菌的患者大都是其它重癥患者，而感染本身并不具有明顯表征，這使得醫(yī)療機構很難在第一時間確定耳念珠菌感染的發(fā)生。同時，由于耳念珠菌表型和其他類型的酵母如白色念珠菌相似，也使得當前對耳念珠菌的鑒別存在一定困難，使用標準實驗室方法難以識別，并且在沒有特定技術的情況下可能在實驗室中被錯誤識別。

目前可以有效鑒別的方法主要是質譜技術和基因組測序這兩種方法。據海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院皮膚科主治醫(yī)師方文捷介紹，當病人出現(xiàn)不明原因發(fā)熱且用藥無效時，臨床醫(yī)生會讓患者抽血檢驗是否有真菌感染。血樣到檢驗科后，放在培養(yǎng)皿上培養(yǎng)，一段時間后，培養(yǎng)皿上會出現(xiàn)多個菌落，這時醫(yī)生會選取一兩個菌落做質譜分析或一代基因測序，以確認真菌種類。但由于儀器使用成本較高，不會將全部菌落都拿去分析，能否挑中“超級真菌”，則十分依賴檢驗醫(yī)生的知識水平和經驗，因此很有可能漏檢。而不僅在挑選菌落的環(huán)節(jié)容易出現(xiàn)漏檢，在后續(xù)分析階段，質譜儀分析和基因組測序的高昂價格，也使得很多非三甲醫(yī)院根本沒有條件鑒別出耳念珠菌。

4、生命力強，徹底清除難度極大

耳念珠菌能夠在干燥和潮濕的表面、床上用品、地板、水槽和病人的內部組織等不同環(huán)境長時間存活，引發(fā)血液、肺部、尿道、表傷口感染以及耳道等部位的感染，對使用醫(yī)療輔助設備的（如尿管等內置導管、呼吸器械）長期住院，重癥監(jiān)護病房的患者，或免疫系統(tǒng)疾病患者（如艾滋病、糖尿病等）尤為危險。

美國《紐約時報》曾于4月6日報道，紐約市西奈山醫(yī)院去年5月為一名老年男子做腹部手術時，發(fā)現(xiàn)他感染了耳念珠菌。老人最終在重癥監(jiān)護室隔離90天后死亡，而這種致命真菌卻頑強地存活下來，并占領了整個病房，院方為此對墻壁、病床、門、水槽、電話都進行了特殊消毒，甚至拆除了部分天花板和地板。耳念珠菌對多種常用殺菌藥物的強抗性使得其可以在環(huán)境中持續(xù)生存，很難根除，因此預防工作必須具有針對性，防止菌株的引入。

5、各地域菌種差別大

美國疾病預防控制中心對來自東亞，南亞，南部非洲和南美洲地區(qū)的國家的耳念珠菌標本進行了全基因組測序。全基因組測序產生有機體的詳細DNA指紋。他們發(fā)現(xiàn)每個區(qū)域內的分離株彼此非常相似，但各區(qū)域的分離株相對不同，存在四種不同版本，且彼此差異較大，以至于研究人員猜測，這些菌株在數(shù)千年前就已經分化，同時在四個不同的地方從無害的環(huán)境菌株中脫穎而出，成為耐藥病原體。

中國報告的首例耳念珠菌感染病人分離出的耳念菌株經過黃廣華研究組的測試，發(fā)現(xiàn)與其他國家報道的多重耐藥性不同，中國首株耳念珠菌對臨床常用抗真菌藥物均較為敏感。這也說明了耳念珠菌具有較大大的地域差異，并不是所有的耳念珠菌株都是“超級真菌”，這進一步降低了耳念珠菌可能帶來的威脅。

但同時，黃廣華課題組也提到，在后續(xù)實驗中，當研究人員用氟康唑等一線抗真菌藥物持續(xù)作用48小時或更久，便會誘導出耳念珠菌的耐藥性。這說明耳念珠菌作為“超級真菌”的耐藥性本身就很有能是由于醫(yī)療環(huán)境中大量殺菌藥和抗生素的使用對環(huán)境菌群的篩選作用而進化產生的。耳念珠菌的地域差異使得不同地區(qū)的治療方案更需要針對性，這也提高了其威脅性。

耳念珠菌的出現(xiàn)大大增加了醫(yī)療機構的經濟負擔

耳念珠菌在醫(yī)院外環(huán)境的極低傳播能力和對具有正常免疫能力的普通人的極低感染能力使得它似乎與我們普通人毫無關系，但我要談到它很可能帶來另一個顯著后果：我們醫(yī)療機構的重癥監(jiān)護室治療費用會顯著上升。這和普通人可能聯(lián)系不大，但對醫(yī)療機構來說，是一個十分值得重視的問題。

上文提到紐約市西奈山醫(yī)院為了從病房清除耳念珠菌，院方為此對醫(yī)院各個角落都進行了特殊消毒，甚至拆除了部分天花板和地板。這極大提高了ICU的維護成本。

同時為了阻斷耳念珠菌的傳播，就算出現(xiàn)極少的耳念感染病例，也很可能需要提高整個醫(yī)療機構的隔離措施，這同樣會使得人力和醫(yī)療設備成本的急劇上升。

最后，當病人出現(xiàn)不明病原的感染，由于存在被耳念珠菌這種具有多重耐藥性的病原感染的可能性，這意味著每天幾十塊錢的普通抗真菌藥可能無效，面對ICU的重癥患者，與死神賽跑的醫(yī)療工作者嘗試不同藥物的時間很短，這會迫使醫(yī)生首先使用更新的、但同時更貴的抗生素進行治療。這些因素都會提高整個醫(yī)療系統(tǒng)的運行費用，而最終買單的，是ICU患者和整個醫(yī)保系統(tǒng)。

實際上，不只是耳念珠菌，每一種新的“超級細菌”和“超級真菌”的產生，都會提高我們整個醫(yī)療系統(tǒng)的負擔。世界衛(wèi)生組織時任總干事陳馮富珍在2011年世界衛(wèi)生日時曾指出，耐藥性的發(fā)展是一個自然的生物過程，隨著每天用藥，這遲早要發(fā)生。“然而，錯誤的做法和有缺陷的假設卻使得不可避免的耐藥性的發(fā)展出現(xiàn)得更早”。而不合理和不恰當?shù)目咕幨褂?，是造成當前耐藥性菌株產生的“罪魁禍首”。

抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用，被稱為二十世紀最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，被歌頌為現(xiàn)代醫(yī)學的奇跡，它使得人類終于有了一件像樣的武器來對抗病原性疾病。然而，在醫(yī)療衛(wèi)生領域和動物衛(wèi)生領域以及農業(yè)領域中的抗生素濫用正使得越來越多的抗生素正在失去效力，新的抗生素的研發(fā)成本越來越高。各種病原不斷產生的抗生素耐藥性正在對我們每個人的生命安全、環(huán)境安全和糧食與農業(yè)生產的安全產生威脅。當抗生素的研發(fā)速度趕不上新的耐藥菌株的產生速度，“無藥可用”很可能成為大多數(shù)患者和醫(yī)療工作者要面對的夢魘。

面對越來越頻繁的抗生素耐藥性產生，我們該怎么辦？

（來源：世界衛(wèi)生組織官網）

對于普通健康人群而言，耳念珠菌并沒有什么影響，也不需要特殊的防御措施。由于耳念珠菌本身的極低感染率和其擁有特殊感染人群的原因，它對普通公眾的健康造成的威脅是十分有限的，我們也無需采取特殊的預防措施，注意個人衛(wèi)生和身體健康就可以了。

但這不代表我們不需要對這次耳念珠菌的爆發(fā)引起重視。對醫(yī)療機構的工作人員來說，有效的感染預防和控制措施仍然至關重要。只有這樣才能預防耳念珠菌“乘虛而入”。

參考文獻：

[1]第896期《中國新聞周刊》http://www.inewsweek.cn/survey/2019-04-19/5554.shtml

[2]美國疾控中心(CDC)官網

https://www.cdc.gov/fungal/candida -auris/index.html

[3]SIFIC感染網http://www.sific.com.cn/InsidePage/1000/57/5313.html

[4]英國公共衛(wèi)生部(PHE) https://www.gov.uk/government/collections/candida-auris

[5]世界衛(wèi)生組織（WHO）

https://www.who.int/antimicrobial-resistance/zh/

[6]Sang Hu Kim，Leah E. Cowen.2019.Genetic Analysis of Candida auris Implicates Hsp90 in Morphogenesis and Azole Tolerance and Cdr1 in Azole Resistance. mBio. DOI: 10.1128/mBio.02529-18

部分文字和圖片來自科普中國融合創(chuàng)作。

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