炎癥性腸病(IBD)是克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎的主要類(lèi)型，在美國(guó)，這種病正在增加，有超過(guò)160萬(wàn)人受到影響，這也許解釋了提供治療和治愈方法的廣告的增加。另一種腸道疾病是結(jié)腸癌，它是導(dǎo)致死亡的主要原因，其與飲食和該疾病的遺傳易感性有關(guān)。

在細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域中已經(jīng)知道，稱(chēng)為肝細(xì)胞核因子4-alpha(HNF4-alpha)的轉(zhuǎn)錄因子在兩種疾病中均起著關(guān)鍵作用，轉(zhuǎn)錄因子是有助于將DNA轉(zhuǎn)錄為其近親的蛋白質(zhì)， RNA，然后被翻譯成蛋白質(zhì)，發(fā)揮細(xì)胞的作用。HNF4-alpha有兩種主要同工型，分別為P1-HNF4-alpha和P2-HNF4-alpha(以下分別稱(chēng)為P1和P2)，但是這些同工型如何在腸道中分布以及每種同工型在結(jié)腸炎和結(jié)腸中的作用不了解癌癥。

現(xiàn)在，加州大學(xué)河濱分校的一組研究人員已經(jīng)確定了P1和P2亞型在結(jié)腸中的分布。他們?cè)趀Life雜志上報(bào)告稱(chēng)，維持P1和P2的平衡對(duì)于降低患結(jié)腸癌和結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究項(xiàng)目的細(xì)胞生物學(xué)教授弗朗西斯·斯拉德克(Frances M. Sladek)說(shuō)：“ P1和P2在小鼠和人類(lèi)之間的保存已達(dá)7000萬(wàn)年。” “兩者都很重要，我們希望通過(guò)避免食用會(huì)破壞這種平衡的食物并食用有助于保持這種平衡的食物來(lái)在腸道中保持適當(dāng)?shù)钠胶?。這些食物是我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中的下一個(gè)重點(diǎn)。”

腸是體內(nèi)唯一表達(dá)P1和P2的成人組織。Sladek和她的研究小組首次證明這些同工型在腸道中具有非冗余功能，并且與結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌有關(guān)。

研究論文的第一作者，Sladek實(shí)驗(yàn)室的前博士后研究員Karthikeyani Chellappa說(shuō)：“我們的研究還表明，找到一種能夠穩(wěn)定一種同工型的藥物比靶向兩種同工型的藥物更有效。”

Sladek解釋說(shuō)，結(jié)腸上皮表面有手指狀的內(nèi)陷(進(jìn)入結(jié)腸壁)，稱(chēng)為結(jié)腸隱窩，在其底部裝有干細(xì)胞。這些干細(xì)胞有助于再生新的上皮細(xì)胞，這些新上皮細(xì)胞不斷向上遷移至表面，從而確保每三到五天徹底更新腸壁。

研究人員觀察到，P1陽(yáng)性細(xì)胞位于隱窩的表面襯里和頂部(綠色)，而P2陽(yáng)性細(xì)胞大部分位于隱窩下半部分的增殖室(增殖標(biāo)記)此外，當(dāng)轉(zhuǎn)基因小鼠(經(jīng)過(guò)基因工程改造后僅含有P1或P2)受到致癌物刺激，然后受到刺激以使結(jié)腸的上皮內(nèi)膜受壓時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)P1小鼠顯示出的腫瘤少于野生型對(duì)照小鼠。當(dāng)單獨(dú)用刺激物治療時(shí)，這些小鼠對(duì)結(jié)腸炎具有抗性。與之形成鮮明對(duì)比的是，只有P2的小鼠表現(xiàn)出更多的腫瘤，對(duì)結(jié)腸炎的敏感性更高。

研究人員通過(guò)調(diào)用“屏障功能”來(lái)解釋這些發(fā)現(xiàn)，屏障功能是結(jié)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種粘膜屏障，可防止腸道細(xì)菌進(jìn)入人體。對(duì)于P1小鼠，該屏障功能得到增強(qiáng)。另一方面，P2小鼠顯示出受損的屏障功能，推測(cè)是允許細(xì)菌通過(guò)。

接下來(lái)，研究人員檢查了在P1和P2小鼠中表達(dá)的基因。他們發(fā)現(xiàn)，RELM-β是一種在胃腸道中表達(dá)并與結(jié)腸炎有關(guān)的細(xì)胞因子(免疫系統(tǒng)的信號(hào)分子)，在P2小鼠中的表達(dá)遠(yuǎn)高于P1 小鼠。

Sladek說(shuō)：“這是有道理的，因?yàn)榻档偷钠琳瞎δ芤馕吨?xì)菌可以穿過(guò)屏障，從而激活RELM-beta。” “我們還發(fā)現(xiàn)，P2蛋白比P1蛋白更有效地轉(zhuǎn)錄RELM-beta。”

接下來(lái)，Sladek實(shí)驗(yàn)室的助理項(xiàng)目科學(xué)家，eLife研究的第二作者Poonamjot Deol 將領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)旨在了解飲食如何影響腸道P1和P2分布的項(xiàng)目。她和實(shí)驗(yàn)室中的其他人還計(jì)劃研究肥胖與結(jié)腸炎之間的關(guān)系。(過(guò)去在Sladek的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的飲食研究證明了豆油對(duì)肥胖的不利影響。)

“在結(jié)腸炎的情況下，豆油是否可以在允許細(xì)菌穿過(guò)屏障功能的過(guò)程中發(fā)揮作用?” 迪爾說(shuō)。“我們不知道。我們知道它對(duì)肥胖的有害影響。但是，就結(jié)腸炎而言，還需要做更多的研究。”