在切割和修復(fù)DNA損傷之前酶遵循兩步驗(yàn)證系統(tǒng)

顯示隱藏的納米級(jí)生命復(fù)雜性的顯微鏡已經(jīng)詳細(xì)地展示了參與DNA修復(fù)的酶如何發(fā)揮其分子魔力。這種被稱為Flap核酸內(nèi)切酶1或FEN1的酶在癌癥和其他類型的疾病中經(jīng)常高度過(guò)表達(dá)或有缺陷?，F(xiàn)在，研究人員知道它是如何運(yùn)作的，他們計(jì)劃利用這些信息來(lái)設(shè)計(jì)一種抑制劑，KAUST生物科學(xué)副教授薩米爾哈姆丹說(shuō)，他將這項(xiàng)研究帶到了FEN11。

顧名思義，F(xiàn)EN1去除了在基因組修復(fù)或復(fù)制過(guò)程中懸掛在雙螺旋邊緣上的單鏈DNA懸垂的“襟翼”?？茖W(xué)家已經(jīng)就FEN1如何運(yùn)作提出了許多理論，但目前還不清楚這種酶究竟是如何識(shí)別基因組中的損傷以及它如何消除這種錯(cuò)誤。

為了進(jìn)一步了解，Hamdan和他的同事轉(zhuǎn)向了一種復(fù)雜的顯微技術(shù)，稱為單分子熒光共振能量轉(zhuǎn)移或smFRET。該方法重復(fù)對(duì)同一區(qū)域進(jìn)行成像，每次打開(kāi)和關(guān)閉標(biāo)記不同分子的不同發(fā)光探針。將這些圖像疊加在一起產(chǎn)生具有毫秒至亞毫秒時(shí)間分辨率的納米級(jí)質(zhì)量分子電影。

通過(guò)這種方式，包括第一作者Fahad Rashid和其他幾位KAUST研究生在內(nèi)的團(tuán)隊(duì)表明，如果檢測(cè)到損傷，F(xiàn)EN1首先會(huì)弱化DNA。只有這樣，如果它是FEN1可以修復(fù)的那種損害，那么酶會(huì)鎖定并開(kāi)始工作。

“通過(guò)這個(gè)兩步驗(yàn)證機(jī)制，”Hamdan說(shuō)，“FEN1遵循舊木匠規(guī)則'措施兩次并削減一次。'”

考慮到FEN1對(duì)復(fù)制和修復(fù)的重要性，Hamdan表示FEN1在幾種類型的癌癥中高度過(guò)表達(dá)或與酶相關(guān)的功能性突變與癌癥和各種疾病相關(guān)并不奇怪。因此，尋找阻斷FEN1功能的藥物可以提供高效的抗癌策略，而KAUST研究可以通過(guò)兩種方式幫助完成這項(xiàng)任務(wù)。

“首先，通過(guò)了解FEN1如何起作用的分子機(jī)制，我們將更好地了解FEN1中的缺陷如何導(dǎo)致人類疾病并導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，”Hamdan說(shuō)。

“第二，我們的工作確定了FEN1特有的基質(zhì)識(shí)別路徑中的關(guān)鍵中間步驟，這將為FEN1的具體目標(biāo)提供新的方向。”

鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如有侵權(quán)行為，請(qǐng)第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除，多謝。

推薦內(nèi)容