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        數學解釋了為什么Crispr-Cas9有時會切斷錯誤的DNA
        
			
        
				2019-04-28 11:25:34
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        Cas9蛋白的發(fā)現簡化了基因編輯，甚至可以在不久的將來消除許多遺傳性疾病。使用Cas9，研究人員能夠切割細胞中的DNA以糾正突變的基因，或將新的遺傳物質粘貼到新開放的斑點中。最初，Crispr-Cas9系統似乎非常準確。然而，現在顯而易見的是，Cas9有時也會切割與其編程靶向的序列相似的其他DNA序列。代爾夫特理工大學的科學家開發(fā)了一種數學模型，解釋了為什么Cas9能夠切割一些DNA序列，同時又讓其他DNA序列單獨存在。
        

        數學解釋了為什么Crispr-Cas9有時會切斷錯誤的DNA
        

        Crispr-Cas9系統是一種保護細菌免受病毒侵害的防御機制。如果病毒進入細菌但不接管細胞，則防御系統會從病毒中切除一些遺傳物質并將其存儲在細菌自身的基因組中。內置的病毒DNA充當遺傳記憶。如果同一種病毒攻擊細菌(或其后代)，它會迅速識別出攻擊者，并可以發(fā)出Cas9蛋白來追蹤它。使用病毒RNA作為一種“備忘單”，蛋白質捕獲細胞中的敵對DNA。如果發(fā)現匹配，Crispr-Cas9系統會切斷病毒DNA，使威脅失效。
        

        有害的影響
        

        科學家最初認為Crispr-Cas9只切割一片DNA，如果它與它攜帶的RNA片段完全匹配。但是，現在證明這種假設是錯誤的。蛋白質有時會切割類似于它所尋找的材料的DNA序列，但它包含許多不同的字母。根據代爾夫特理工大學的研究員Martin Depken的說法，從進化的角度來看，削減這些略有不同的序列是非常合乎邏輯的。“病毒不斷變異，因此可以擁有與Cas9所尋求的不同的基因構成，”他說。“通過切割略有不同的DNA序列，Crispr-Cas9系統可以跟蹤病毒的進化并更好地保護細菌免受其敵人的攻擊。”
        

        但在這種情況下，對細菌有益的是對人類有害。如果我們想用Cas9來編輯DNA中的基因，那么除了研究人員所針對的基因外，沒有任何基因被切割是必要的。摧毀其他遺傳物質可能會產生可怕的后果。
        

        實驗表明，Crispr-Cas9更有可能削減某些非匹配序列。由博士領導的Martin Depken研究小組的科學家。學生Misha Klein想知道確定這種偏好的基礎物理學是什么。Depken說，所有關于制造偏離RNA模板的堿基對所需的能量。
        

        “當Cas9檢查DNA序列是否匹配時，它從鏈的一端開始，”Depken解釋說。“然后，它依次檢查鏈的所有字母。對于每次匹配，Cas9會獲得能量，而任何不匹配都會消耗能量.DNA序列包含的錯誤越多，它們越接近序列的開頭，蛋白質越有可能不會切割。相反，它將脫離DNA并繼續(xù)尋找一種更好地匹配其RNA模板的遺傳物質。
        

        更好的預測
        

        根據Depken的說法，他的小組開發(fā)的簡單數學模型預測了Cas9切割行為的現有數據令人驚訝。如果錯誤位于序列的末尾，則蛋白質可能已經積聚了足夠的能量來克服該障礙，這增加了切割的可能性。該模型還解釋了為什么Cas9在序列開始時遇到不匹配或者當兩個不匹配在一起時避免切割。
        

        當涉及切割DNA序列的可能性時，Cas9蛋白本身的物理特性也起作用。Depken和他的同事現在正在尋求將這個變量納入他們的模型中。最終，該模型應該能夠更好地預測Cas9可能產生的錯誤。“有時，在修復基因時可以選擇切割的確切位置，我們的模型將有助于確定最適合定位的位置，”Depken說。模型提供的物理理解也有助于在編輯DNA時避免危及生命的錯誤。
        
			

			
          
        
			
        
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