您可能知道23對(duì)染色體安全地存放在細(xì)胞的細(xì)胞核中。這就是絕大多數(shù)基因都可以找到的地方。但是有37個(gè)特殊基因 - 人類基因組的一小部分 - 位于線粒體中，細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)可以呼吸并產(chǎn)生能量。

反復(fù)復(fù)制線粒體DNA會(huì)引入錯(cuò)誤;如果不加以控制，這些突變可能會(huì)導(dǎo)致像Leigh綜合征和Leber視神經(jīng)病變這樣的無法治愈的疾病。在世界范圍內(nèi)，超過1萬人受到線粒體基因組缺陷引起的疾病的影響。

與我們從父母雙方獲得的核染色體不同，只有母親的線粒體傳遞給后代。這使得通常的性重組過程，其中母系和父系染色體組合修復(fù)基因組缺陷是不可能的。幾十年來，生物學(xué)家預(yù)測(cè)，如果沒有這種修復(fù)機(jī)制，線粒體基因應(yīng)該迅速積累有害突變并失去其功能。

盡管有這些預(yù)測(cè)，人類的線粒體疾病雖然使人衰弱，卻相對(duì)罕見。人體胚胎的一組實(shí)驗(yàn)最近在大多數(shù)研究細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了低水平的線粒體突變，令人驚訝的是，其他方面完全健康。如果線粒體缺陷如此常見，是什么阻止它們達(dá)到危險(xiǎn)的致病水平?

偶然處理線粒體

典型的人類細(xì)胞包含數(shù)百個(gè)線粒體。每個(gè)線粒體依次具有許多共同負(fù)責(zé)能量產(chǎn)生的基因組拷貝。如果這些拷貝中只有少數(shù)出現(xiàn)故障，那么線粒體的其余部分仍然可以產(chǎn)生足夠的能量，并且細(xì)胞完全沒有問題。事實(shí)上，一些最嚴(yán)重的疾病只有在每個(gè)細(xì)胞內(nèi)60%到90%的線粒體發(fā)生突變時(shí)才會(huì)發(fā)生。這意味著低水平的線粒體突變基本上是不可見的，并且可以在人類細(xì)胞內(nèi)潛伏幾代而不會(huì)引起疾病。

我和我的同事最近的理論工作預(yù)測(cè)了許多解決方案，這些解決方案可能會(huì)發(fā)展為揭示并最終消除這些隱藏的缺陷。我們提出的一般原則是基于健康和有缺陷的線粒體的簡(jiǎn)單分類。

每當(dāng)發(fā)育中的胚胎內(nèi)的細(xì)胞分裂時(shí)，線粒體或多或少地隨機(jī)分配到兩個(gè)子細(xì)胞中。偶然，兩個(gè)子細(xì)胞中的一個(gè)繼承了比另一個(gè)更多的線粒體缺陷。最初，這種差異幾乎不可察覺。但是多次重復(fù)該過程并且相當(dāng)大比例的所有子細(xì)胞將具有足夠的突變以確保細(xì)胞不能存活。

在光譜的另一側(cè)，這使得具有較少突變的細(xì)胞甚至比開始分裂的原始細(xì)胞更少。因此，細(xì)胞分裂和線粒體隨機(jī)分選的這種簡(jiǎn)單機(jī)制可以產(chǎn)生充滿健康線粒體的細(xì)胞，然后可以進(jìn)一步分裂并最終產(chǎn)生無突變的生殖細(xì)胞(雌性中的卵)。

但還有更多。科學(xué)家現(xiàn)在認(rèn)為，人類生殖系統(tǒng)的許多特征都在進(jìn)化，以提高這種隨機(jī)線粒體分選的效率。例如，如果父系和母系線粒體都由后代遺傳，突變會(huì)更快堆積 - 兩種不相關(guān)類型的細(xì)胞器的混合會(huì)使稀有缺陷更容易隱藏。我們很可能只從母親那里繼承線粒體基因，這恰恰是因?yàn)樗鼫p緩了缺陷基因的積累。

基因組復(fù)制周期的數(shù)量也很重要，因?yàn)槊看螐?fù)制基因時(shí)都會(huì)引入新的缺陷。在2016年發(fā)表的一篇論文中，我和我的同事們提出這可能是為什么在雌性中產(chǎn)卵的細(xì)胞分裂數(shù)量嚴(yán)格限制在24個(gè)。在雄性中 - 其線粒體不傳遞給后代 - 產(chǎn)生精子在30歲之前連續(xù)進(jìn)行超過400次細(xì)胞分裂。通過限制細(xì)胞在制作卵子之前分裂的次數(shù)，雌性可以降低在線粒體基因中引入新的復(fù)制錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。

同樣，理論預(yù)測(cè)，當(dāng)細(xì)胞中線粒體的數(shù)量較少時(shí)，健康和病態(tài)線粒體的隨機(jī)分選效果最好。只有少數(shù)線粒體，即使是略有缺陷的基因也無法掩蓋;它們的有害影響在細(xì)胞水平上立即明顯，然后可以消除。

觀察理論預(yù)測(cè)的內(nèi)容

確認(rèn)這些預(yù)測(cè)，最近一項(xiàng)涉及人類胚胎的研究確實(shí)發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)發(fā)育過程中線粒體的數(shù)量急劇減少- 從受精卵中的100萬個(gè)到4周齡胚胎中每個(gè)細(xì)胞僅約1,500個(gè)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，從較老的胚胎中取出的細(xì)胞線粒體突變較少，這意味著在整個(gè)胚胎發(fā)育過程中，缺陷最多的細(xì)胞會(huì)被消除。

目前尚不清楚如何在人類胚胎中選擇性地去除線粒體突變最多的細(xì)胞。但是，由于大多數(shù)有害突變?cè)谂咛グl(fā)育階段被消除，當(dāng)細(xì)胞開始更積極地呼吸時(shí)，科學(xué)家認(rèn)為受損的線粒體根本無法產(chǎn)生足夠的能量使細(xì)胞存活。

還有很多問題。例如，為什么具有高水平缺陷線粒體的細(xì)胞有時(shí)會(huì)逃脫這些質(zhì)量控制機(jī)制，導(dǎo)致無法治愈的疾病?最終，對(duì)這些機(jī)制的更多理解應(yīng)該建議更好的方法來估計(jì)線粒體疾病的風(fēng)險(xiǎn)，甚至開發(fā)新的干預(yù)措施來完全預(yù)防線粒體疾病。